牙周炎与冠心病相关性的研究进展

     作者：周娜综述 陈晖审校    作者单位：浙江大学医学院附属口腔医院牙体牙髓病科 浙江 杭州 310006

    【摘要】  大量的研究表明，牙周炎与冠心病存在一定的相关性。牙周炎对冠心病的影响，可能是通过牙周细菌直接激发冠状动脉粥样硬化或影响冠心病的危险因素来实现的。下面就近年来牙周炎与冠心病相关性的流行病学研究进展，可能相关的发病机制以及在临床实践中对冠心病的预防作一综述。

    【关键词】 牙周炎； 冠心病； 动脉粥样硬化

    AResearch proggress of the association between periodontitis and coronary heart disease  ZHOU Na, CHEN Hui. （Dept. of Conservative Dentistry and Endodontics, The Affiliated Hospital of Stomatology, College of Medicine,Zhejiang University, Hangzhou 310006, China）

    [Abstract]  Many studies have found that an association exists between periodontitis and coronary heart disease. The otential mechanism linking periodontitis and coronary heart disease might be that the oral microbes directly trigger atherosclerotic development or indirectly influent the risk factors of coronary heart disease. The findings of epidemiological investigation on the association between periodontitis and cardiovascular disease, the potential biological mechanism, and the recommending periodontal treatment for the prevention of coronary heart disease were discussed.

    [Key words]  periodontitis； coronary heart disease； atherosclerosis

    冠心病是目前主要的致死性疾病之一，尽管吸烟、肥胖、高血压都是公认的致病危险因素，但其所引起的冠心病仅占临床冠心病总发病率的50%～70%，而其他冠心病人群与其无关。研究显示，感染因子是动脉粥样硬化形成中的危险因素之一。动脉粥样硬化损害是免疫细胞及其炎症产物严重浸润的结果。大量的流行病学调查、动物试验和体外试验表明，口腔致病菌在冠心病的发生和发展中扮演着重要的角色。据估计，1名重度牙周炎患者全口牙的牙周袋骨壁溃疡面积的总和可达72 cm2，当刷牙、洁治、深刮或咀嚼时，牙菌斑和牙周袋中的细菌都有可能通过深牙周袋进入血液循环内，其感染因子破坏机体的凝血系统并破坏内皮细胞，导致动脉反应性增生，可能是引起冠心病发生的原因之一。

    1  牙周炎与冠心病相关性的流行病学研究

    流行病学研究发现，口腔感染可能会增加冠心病的危险性。Mattila等[1]在研究中发现，患有急性心肌炎患者的口腔感染指数明显高于健康人。同时Syrjanen等[2]发现，脑出血患者的口腔健康状况相对于从未发生过脑出血的健康者差。冠心病与牙周炎之间存在着一定相关性，其原因可能系两者存在着相同的危险因素，如患者年龄较大、吸咽、男性和糖尿病等。这些共同的危险因素统称为混杂因素。

    Dietrich等[3]在对1 203名男性人群长达35年的追踪调查中发现，在调整混杂因素后，年龄小于60岁的男性人群的牙周炎与冠心病显著相关，年龄大于60岁的男性人群此相关性却不明显。在年龄小于60岁的男性人群中，口腔内余留牙数少和牙槽嵴低平的人患冠心病的危险性增加，即口腔疾病可能通过影响心血管疾病的危险因素间接影响心血管疾病的发生和发展。

    牙周炎经治疗后可在一定程度上减少其牙周袋深度和附着丧失，但已吸收的牙槽骨却不可再生，因此牙槽骨丧失是反映牙周状况的一项重要的指标。Starkhammar等[4]在测量161例冠心病和162名健康者的牙周状况时发现，冠心病患者的平均牙槽骨丧失量（釉质牙骨质界至牙槽嵴顶距离）为（3.0±1.0） mm，健康者为（2.6±0.8） mm。

    Beck等[5]在研究中发现，牙周袋深度、牙槽骨丧失量与冠心病和脑出血密切相关。与健康人群相比较，重度牙周炎男性患者患冠心病的概率增加3倍。他们用免疫球蛋白免疫印迹检测技术对17种牙周细菌进行检测，同时在检测患者的颈动脉内壁的厚度和血清中抗体水平时发现，直肠弯曲菌可增加动脉硬化的危险性，同时存有直肠弯曲菌和消化链球菌的患者发生动脉硬化的危险性是仅存有直肠弯曲菌患者的2倍，且除牙龈卟啉单胞菌之外，吸烟患者的牙周细菌数量普遍高于非吸烟者。在严重的牙周病患者中，患急性心血管病如急性心血栓、脑出血等的危险性也随之增高。

    2  牙周炎与冠心病相关性可能的生物学机制

    研究者们在颈动脉内膜斑块中检测出数类主要的牙周致病菌，揭示了心血管疾病和口腔微生物之间存在一定的相关性，并提出了以下几种致病机制假说。

    2.1  细菌血栓学说

    口腔致病菌及其主要致病因子或代谢产物，如菌毛、内毒素等通过血液循环途径直接侵袭血管内皮细胞或动脉粥样斑块，激发或促进冠状动脉粥样硬化的病理过程。研究发现，牙周炎患者的一般咀嚼就可引起内毒素血症，且内毒素血症的严重程度与牙周炎的严重性呈正相关[6]。与牙龈炎患者和健康者相比较，牙周炎患者在牙周洁刮治术后引起菌血症的程度明显较重。牙周细菌可能隐性地通过加快血凝来加快冠心病的发生和发展。

    Sakurai等[7]研究了15例冠脉综合征（acute co-ronary syndrome，ACS）和13例慢性冠心病患者后发现，伴放线菌放线杆菌存在于1/3 ACS患者的唾液和龈下菌斑中，而在慢性冠心病患者中却无1例。同样，ACS患者血清中伴放线菌放线杆菌IgG含量也高于慢性冠心病患者，而且在ACS患者中，牙缺失和牙槽骨丧失更为严重。这些均表明伴放线菌放线杆菌可能在ACS的发展中发挥着重要的作用。

    研究发现，静脉注射牙龈卟啉单胞菌至载脂蛋白E基因缺陷（apolipoprotein E-deficient，apoE-/+）杂合小鼠体内可加速这些小鼠的冠状动脉硬化。Lalla等[8]从小鼠口腔接种牙龈卟啉单胞菌引发其牙周感染一段时间后，从被感染的小鼠动脉内可提取出牙龈卟啉单胞菌的DNA，同时被感染小鼠出现了一系列动脉粥样硬化的症状，而这些现象在正常鼠内却未观察到。Li等[9]在apoE-/+小鼠模型上证实了牙龈卟啉单胞菌的长期作用会加速动脉粥样斑块的形成。在小鼠的静脉注射活性牙龈卟啉单胞菌后，试验组小鼠的主动脉弓近心端粥样斑块形成更早、更明显，且动脉粥样斑块体积大，粥样斑块中泡沫细胞形成也更显著。聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测发现，在小鼠的主动脉、心脏和肝脏中均存在着牙龈卟啉单胞菌。

    牙龈卟啉单胞菌的某些菌株可感染动脉壁巨噬细菌，促进泡沫细胞聚集[10]。另外，与高胆固醇饮食相比较，在喂养正常饮食的E基因缺陷小猪体内注入牙龈卟啉单胞菌，E基因缺陷小猪出现了冠状动脉和大动脉的损害。这表明在猪体内，牙龈卟啉单胞菌可独立于高胆固醇饮食并对冠状动脉硬化有刺激形成作用。在动物试验中，试验者可注入各种剂量的牙龈卟啉单胞菌在动物体内；而在人体内，多少剂量的牙龈卟啉单胞菌可致冠状动脉斑块形成，却还是未知数。动物试验表明，牙龈卟啉单胞菌可致冠状动脉斑块形成，且与注入的途径和注入的剂量无关。在注入了牙龈卟啉单胞菌的试验小鼠或小猪体内，并非都可用PCR技术提取出牙龈卟啉单胞菌的DNA。上述结果表明，牙龈卟啉单胞菌的毒性作用和宿主的免疫反应在动脉粥样斑块形成中都起了重要作用[11]。

    研究显示，牙龈卟啉单胞菌可引发或加速动脉粥样硬化的发展，血链球菌和牙龈卟啉单胞菌可促进血小板聚集，加快血凝，形成血栓，从而可能引发低血性心血管疾病的发生。究其机制，可能是口腔中的牙龈卟啉单胞菌和血链球菌可分泌血小板聚集相关抗原（platelet aggregation-asso-ciated protein，PAAP），与血小板的聚集有关[12]。PAAP是一种毒力因子，不仅与血小板相互作用促进凝血，或许还充当热休克蛋白（heat shockprotein，HSP）促发自身免疫反应而引发早期动脉粥样硬化损伤。

    2.2  牙周炎促进动脉粥样斑块形成

    口腔致病微生物引起的慢性感染性疾病，如牙周炎可引起龈沟液等局部组织的炎症因子水平升高。Zheng等[13]发现在牙周炎患者的龈沟液和血清中，血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）水平明显高于健康对照组；在冠心病合并牙周炎的患者龈沟液中，PAF的水平明显高于独立患病者和健康对照组。即局部升高的炎症因子释放入血液循环，导致血清中相关因子水平升高，而这些升高的相关因子和动脉粥样硬化形成过程密切相关。

    在牙周炎患者的血清中，常有C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等系统性炎症因子水平的升高。研究发现，牙周炎治疗还可降低系统性炎症因子的水平，其中包括短暂的菌血症现象和脂多糖等代谢产物的变化[14]。

    D′Aiuto等[14]发现，牙周炎患者在行刮治和根面平整术后，其血清中的炎症性细胞因子CRP、白细胞介素（interleukin，IL）-6显著下降；而在牙周炎有改善的患者血清中，CRP下降量是牙周炎未改善患者的4倍。研究表明，血管内皮细胞功能紊乱是动脉粥样硬化过程中的首要反应。Elter等[15]在2周内对22例牙周炎患者行包括刮治、根面平整术、牙周翻瓣术和无用牙的拔除等彻底的牙周治疗后发现，患者血清中的炎症性细胞因子显著降低并伴有内皮细胞功能的改善。Tonetti等[16]发现，重度牙周炎患者经拔牙、根面平整、刮治等牙周系列治疗后的第1天，血液中的CRP、IL-6和E-选择素等细胞因子均显著升高，治疗后6个月这些细胞因子又显著下降，肱动脉流量介导的舒张功能明显改善且改善程度与牙周恢复情况成正比。牙周治疗后第1天，心血管标记物升高反映了牙周治疗可引起短暂的菌血症，而治疗后6个月这些因子的下降和内皮细胞功能的改善表明牙周治疗可改善心血管功能。但是对于轻、中度牙周炎患者，牙周治疗是否可引起心血管标记物和内皮细胞功能的改善，目前还未见报道。

    2.3  宿主的免疫反应

    牙周炎与冠心病相关的另一个可能机制为宿主的免疫反应。研究发现，动脉粥样硬化斑块中含有HSP，而人和细菌的HSP具有同源性，因此推测细菌的HSP可引起人体的免疫反应。Chung等[17]发现，动脉粥样硬化患者和牙周炎患者的血清可以交叉识别牙龈卟啉单胞菌的HSP60和人的HSP60，即口腔致病菌可通过免疫途径引发动脉粥样硬化。

    目前，尽管大多数研究都认同牙周炎与冠心病存在相关性的观点，但却缺乏牙周炎可在一定途径上引发冠心病发生发展的有力证据。少数学者对牙周炎与冠心病之间是否存在相关性持怀疑态度。Aimetti等[18]在对33例重度牙周炎患者行动脉内膜切除术后，提取其龈下菌斑和颈动脉斑粥样块中的细菌DNA，检测牙周袋和颈动脉斑粥样块中是否存在伴放线菌放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、齿垢密螺旋体和福赛斯拟杆菌。结果发现，龈下菌斑中至少可提取出一种目标细菌，在31份颈动脉斑粥样块中提取出了细菌DNA，但同一患者颈动脉斑粥样中的细菌DNA与龈下菌斑中的细菌DNA并非相同。因此他们认为，动脉粥样斑块中的细菌并非来自牙周细菌。

    许多研究显示，牙周炎治疗不仅可降低患者的全身炎症反应情况，还可改善其血管内皮功能和凝血功能[14-16]。然而，Montebugnoli等[19]对冠心病患者行牙周治疗后，除患者的CRP水平降低外并未见凝血因子的改变。Ide等[20]对牙周炎患者行牙周手术治疗后，患者血清中CRP、唾液酸、肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-1β等炎症因子并无变化。调查人群的差异、采用指标的不同以及是否有效地控制一系列混杂因素，可能是造成这种差异的原因。

    3  冠心病的预防

    炎症在牙周炎和冠心病的发病机制中发挥着关键的作用。大多数研究表明，牙周治疗可在一定程度上降低患者血清中炎症因子的水平，改善血管功能。尽管牙周治疗降低心血栓与脑出血的临床相关性和机制并不明确，但内科和口腔科医生应该了解对于存在冠心病传统因素的患者来说，口腔感染至少会增加其患冠心病的可能性。临床医生应对有口腔炎症的患者进行适当的教育，口腔医生需全面掌握合适的预防措施，对于有牙周炎的患者应及时给予治疗。

【参考文献】[1] Mattila KJ, Bieminen MS, Valtonen VV, et al. BMJ, 1989, 298（6676）：779-781.

[2] Syrjanen J, Peltola J, Valtonen V, et al. J Inter Med,1989, 225（3）：179-184.

[3] Dietrich T, Jimenez M, Krall Kaye EA, et al. Circulation, 2008, 117（13）：1668-1674.

[4] Starkhammar J, Richter A, Lundstrom A, et al. J Clin Periodontol, 2008, 35（3）：199-205.

[5] Beck JD, Eke P, Lin D, et al. Atherosclerosis, 2005, 183（2）：342-348.

[6] Geerts SO, Nys M, De MP, et al. J Periodontol, 2002, 73（1）：73-78.

[7] Sakurai K, Wang D, Suzuki J, et al. Int Heart J, 2007, 48（6）：663-675.

[8] Lalla E, Lamster IB, Hofmann MA, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23（8）：1405-1411.

[9] Li L, Messas E, Batista EL JR, et al. Circulation, 2002, 105（7）：861-867.

[10] Giacona MB, Papapanou PN, Lamster IB, et al. FEMS Microbiol Lett, 2004, 241（1）：95-101.

[11] Demmer RT, Desvarieux M. J Am Dent Assoc, 2006, 137（Suppl）：14-20.

[12] Herzberg MC, Nobbs A, Tao L, et al. J Periodontol,2005, 76（11）：2101-2105.

[13] Zheng P, Chen H, Shi S, et al. J Clin Periodontol, 2006, 33（11）：797-802.

[14] D′Aiuto F, Ready D, Tonetti MS. J Periodontal Res, 2004, 39（4）：236-241.

[15] Elter JR, Hinderliter AL, Offenbacher S, et al. Am Heart J, 2006, 151（1）：47.

[16] Tonetti MS, D′Aiuto F, Nibali L. N Engl J Med, 2007, 356（9）：911-920.

[17] Chung SW, Kang HS, Park HR, et al. J Periodontal Res, 2003, 38（4）：388-393.

[18] Aimetti M, Romano F, Nessi F. J Periodontol, 2007, 78（9）：1718-1723.

[19] Montebugnoli L, Servidio D, Miaton RA, et al. J Clin Periodontol, 2005, 32（2）：188-192.

[20] Ide M, McPartlin D, Coward PY, et al. J Clin Periodontol, 2003, 30（4）：334-340.