亲环蛋白A与口腔恶性肿瘤间的关系

    作者：马兰，沈士倩，王珍，张维伟综述 曹正国审校    作者单位：武汉大学口腔生物医学工程教育部重点实验室 湖北 武汉 430079

    【摘要】  亲环蛋白A是一类在生物界广泛存在、高度保守的蛋白质，有多种生物学功能并参与多种生理病理过程。下面就其在肿瘤尤其是在口腔鳞状细胞癌的发生、侵袭、增殖、血管生长等过程中的作用作一综述。

    【关键词】  亲环蛋白A； 肿瘤发生； 口腔鳞状细胞癌

    AThe correlation of cyclophilin A with oral squamous cell cancer  MA Lan, SHEN Shi-qian, WANG Zhen,ZHANG Wei-wei, CAO Zheng-guo. （Key. Laboratory for Oral Biomedical Engineering of Ministry of Education, Col－lege of Stomatology, Wuhan University, Wuhan 430079, China）

    [Abstract]  Cyclophilin A is a group of highly conserved proteins and it generally presents in many kinds of cells. Cyclophilin A has many biological functions and plays an important role in the pathophysiologic process. Cyclophilin A could participate in the tumorgenesis, invasion, cell proliferation, vascular growth of oral squamous cell carcinoma, which would be reviewed in the paper.

    [Key words]  cyclophilin A； tumorgenesis； oral squamous cell carcinoma

    亲环蛋白A是一类普遍分布的细胞内蛋白，在植物、细菌和哺乳动物中均存在，具有高度保守性，最初作为环孢素的细胞受体被发现。亲环蛋白A具有多种生物学作用，如分子伴侣、参与程序性细胞死亡和细胞间信号传导等[1-3]，从而影响免疫调节、细胞生长、肿瘤产生和血管疾病及炎性疾病等生理病理过程。

    1  亲环蛋白A

    亲环蛋白A相对分子质量为1.8×104，存在于细胞质、核膜和高尔基体中，具有亲环蛋白家族的典型特征，是亲环蛋白家族中质量分数最丰富的一种，占细胞总蛋白质量的0.1%～0.4%。人的亲环蛋白A由165个氨基酸组成，其主要二级结构以β-折叠为主并伴有α-螺旋、β-转角和无规线团，8条反平行的β-折叠片段分别与环和包埋于β-折叠片段两端的3条α-螺旋相连接，形成一个右手β-桶形结构，内部形成疏水中心[4]。核磁共振显示，亲环蛋白A中Arg55、Phe60、Met61、Gln63、Gly72、Ala101、Asn102、Ala103、Gln111、Phe113、Trp121、Leu122和His126这13个氨基酸与环孢素接触，在各亚类亲环蛋白中都相当保守。这些活性位点在亲环蛋白A的生物学功能中起着重要的作用。亲环蛋白A分子的肽基脯氨酸顺反异构酶（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase，PPIase）活性中心就是环孢素的结合部位。亲环蛋白A与环孢素结合后的构象与一枚硬币部分插入自动售物机投币孔相似，环孢素43%的表面积被亲环蛋白A包埋，而亲环蛋白A的构象几乎不变[5]。

    2  亲环蛋白A与口腔鳞状细胞癌

    近年来，亲环蛋白A与肿瘤的关系备受关注。多种文献报道称，亲环蛋白A在胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和口腔鳞癌等恶性肿瘤中均高表达[6-9]。口腔鳞状细胞癌是较常见的恶性肿瘤，占口腔颌面部恶性肿瘤的首位。Chen等[10]在蛋白质组学研究中发现，亲环蛋白A在颊鳞状细胞癌中高表达，可作为其生物标记或靶分子，与其他高表达的蛋白一起提示肿瘤的发生中存在多种细胞途径。

    浸润和转移是口腔鳞癌的两大主要特点。从理论上讲，肿瘤的浸润和转移是一个连续的过程，其中肿瘤细胞的侵袭性是其转移的前提。肿瘤的浸润是肿瘤细胞与细胞外基质（extracelluar matix，ECM）相互作用的过程，在肿瘤侵袭进展中，必须成功地完成降解ECM的蛋白质、黏附ECM生长和离开ECM转移到别处等过程。这些过程同步和连续地发生，表现为肿瘤细胞从其原发灶脱离、穿过基膜和细胞外基质、进入脉管等过程，然后在某些因子的作用下运行并穿过血管壁外渗到继发部位，继续增殖、形成转移灶，其中基膜和细胞外基质的降解是必需的步骤[11]。

    2.1  亲环蛋白A与肿瘤发生

    肿瘤的微环境主要由炎症细胞构建，是肿瘤形成、细胞增殖、肿瘤生存和转移的必需参与

    者[12]。炎症部位的细胞趋化因子的持续存在和由其引发的级联反应，能够诱导细胞增殖、趋化炎症细胞聚集和增加活性氧产物的产生并导致DNA氧化损伤。DNA损伤或发生了基因突变的增殖细胞在富含炎症细胞和多种生物因子的微环境中继续增殖，最终癌变。肿瘤细胞还能够通过炎症和肿瘤之间的某些关联，来扩大其在宿主体内的克隆性增殖、侵袭和转移[13]。

    亲环蛋白A可在体外诱导白细胞趋化并且在炎性组织中的水平高于正常组织[14]。体外实验证明，环孢素可通过亲环蛋白抑制白细胞介素-2的合成和释放，从而抑制白细胞介素-2介导的系列炎症反应。陈宏等[15]研究发现，亲环蛋白A对嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞有趋化作用，该作用能被环孢素及其衍生物所抑制。Pap[16]在对风湿性关节炎的研究中发现，关节炎性破坏区的淋巴细胞和巨噬细胞等基质细胞和炎性浸润细胞相互作用，创造出独特的环境，产生了许多炎性细胞因子，有利于慢性炎症的发展。内皮细胞是重要的炎症调控区，亲环蛋白A 能激活内皮细胞。有关动脉粥样硬化的研究数据显示，亲环蛋白A是一种能激活内皮细胞的前炎性因子，可能对炎症疾病的病理过程起关键作用[17]。

    恶性肿瘤同慢性炎症有着直接的相关性，譬如由慢性溃疡或克罗恩病引起的肠癌，由肝炎病毒感染导致的肝癌以及同血吸虫病密切相关的膀胱癌等。近年来，幽门螺旋杆菌感染更被证实是胃癌的主要诱发因素[12]。Choi等[18]发现，亲环蛋白A不仅在恶性肿瘤中大量表达，而且能抵抗由低氧和化疗药物引起的细胞死亡，即亲环蛋白A在肿瘤的发生，尤其在肿瘤细胞死亡过程中发挥重要的作用。

    Berhane等[19]曾通过50名患者研究从光线性角化病发展至鳞状细胞癌的过程，证实从良性肿瘤转化至恶性肿瘤的过程同炎症发应密切相关。

    2.2  亲环蛋白A与肿瘤侵袭

    肿瘤侵袭过程中细胞外基质降解是必须的步骤，而越来越多的研究表明，亲环蛋白A在基质降解过程中起到了很重要的作用，既可诱导内皮细胞产生炎性因子，也可诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）-2前体转化为活化形式[20]。

    亲环蛋白A和基质金属蛋白酶诱导因子（ex-tracellular matrix etalloproteninase inducement，EMMPRIN）通过配体-受体结合，激活EMMPRIN下游的信号通路，诱导邻近的成纤维细胞产生MMP，造成细胞外间质降解。MMP在肿瘤细胞侵袭转移过程中起重要作用[21-22]。EMMPRIN在肿瘤细胞中大量表达，与肿瘤的浸润和转移密切相关。Yurchenko等[23-24]发现，肿瘤细胞可通过EMMPRIN的介导与成纤维细胞作用，增加成纤维细胞表达MMP-1、2、3，从而导致胞外基质和基膜降解，促进肿瘤的侵袭。

    2.3  亲环蛋白A与肿瘤细胞增殖

    持续不断地增殖是肿瘤细胞最主要的特征，即肿瘤细胞不断进行有丝分裂，其膨胀与浸润并不受维持正常细胞完整性机制的限制，其增殖活性是决定肿瘤生物学行为的一个重要参数。肿瘤细胞的无限增殖与肿瘤的浸润、转移和预后有关。Howard等[9]通过体内试验证实，亲环蛋白A水平的下调与肿瘤生长减缓、细胞增殖降低和程序性细胞死亡加剧有关。Li等[6]同样证实，亲环蛋白A在人胰腺癌中过度表达并可能通过与其受体EMMPRIN的结合促进肿瘤细胞增殖。

    2.4  亲环蛋白A与肿瘤血管发生

    肿瘤的生长、浸润和转移不仅依靠肿瘤细胞自身的生物学增殖特性，而且更依赖于从宿主环境中汲取营养。肿瘤组织生长直径在2 mm以下时，肿瘤的营养汲取的途径可通过被动扩散，但随着肿瘤的生长，其营养物质通过血液运输仍然占主导地位。近10年来大量的证据表明，新生血管的形成是肿瘤生长的必需条件；同时，新生血管又为肿瘤细胞浸润转移创造了条件。

    Yang等[25]研究发现，亲环蛋白A能促进人体大动脉平滑肌细胞和肺微动脉内皮细胞的有丝分裂，促进其细胞增殖。Jin等[3]发现，亲环蛋白A具有PPIase活性，在氧化应激条件下由血管平滑肌细胞分泌至细胞外，介导活性氧递质对细胞外信号调节激酶1/2的激活和血管平滑肌细胞的增殖。

    3  结语

    综上所述，亲环蛋白A通过炎性趋化、胞外基质降解、促进血管发生等方式在口腔鳞状细胞癌的发生、侵袭和生长过程中扮演着重要的角色。随着研究的逐渐深入，相信对于亲环蛋白A与口腔鳞状细胞癌间关系的认识也会越来越深，并可能做到通过对亲环蛋白A的调控来防治口腔鳞状细胞癌。

【参考文献】[1] Ivery MT. Med Res Rev, 2000, 20（6）：452-484.

[2] Lee JP, Palfrey HC, Bindokas VP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999, 96（6）：3251-3256.

[3] Jin ZG, Melaragno MG, Liao DF, et al. Circ Res, 2000, 87（9）：789-796.

[4] Ke H. J Mol Biol, 1992, 228（2）：539-550.

[5] Thériault Y, Logan TM, Meadows R, et al. Nature, 1993, 361（6407）：88-91.

[6] Li M, Zhai Q, Bharadwaj U, et al. Cancer, 2006, 106（10）：2284-2294.

[7] Ward BK, Mark PJ, Ingram DM, et al. Breast Cancer Res Treat, 1999, 58（3）：267-280.

[8] Lim SO, Park SJ, Kim W, et al. Biochem Biophys ResCommun, 2002, 291（4）：1031-1037.

[9] Howard BA, Furumai R, Campa MJ, et al. Cancer Res,2005, 65（19）：8853-8860.

[10] Chen J, He QY, Yuen AP, et al. Proteomics, 2004, 4（8）：2465-2475.

[11] Chambers AF, Matrisian LM. J Natl Cancer Inst, 1997, 89（17）：1260-1270.

[12] Coussens LM, Werb Z. Nature, 2002, 420（6917）：860-867.

[13] 李晓宇, 何兴祥. 广东医学, 2006, 27（9）：1427-1428.

[14] Arora K, Gwinn WM, Bower MA, et al. J Immunol, 2005, 175（1）：517-522.

[15] 陈 宏, 毛舒和. 天津医科大学学报, 2001, 7（4）：580-582.

[16] Pap T. Clin Immunol, 2005, 116（3）：199-201.

[17] Kim H, Kim WJ, Jeon ST, et al. Clin Immunol, 2005, 116（3）：217-224.

[18] Choi KJ, Piao YJ, Lim MJ, et al. Cancer Res, 2007, 67（8）：3654-3662.

[19] Berhane T, Halliday GM, Cooke B, et al. Br J Dermatol, 2002, 146（5）：810-815.

[20] 杨 红, 李 郁, 杨 勇, 等. 科学技术与工程, 2006, 6（23）：4672-4674.

[21] 刘来奎, 李怡宁, 江宏兵, 等. 华西口腔医学杂志, 2004, 22（2）：106-108.

[22] 田 鲲, 陈 宇, 耿 宁, 等. 华西口腔医学杂志, 2005, 23（4）：273-276.

[23] Yurchenko V, Zybarth G, O′Connor M, et al. J Biol Chem, 2002, 277（25）：22959-22965.

[24] 向军波, 曹正国, 李成章. 国外医学口腔医学分册, 2005, 32（5）：336-338.

[25] Yang H, Li M, Chai H, et al. J Surg Res, 2005, 123（2）：312-319.