不同维持量替罗非班治疗高危不稳定型心绞痛患者的疗效

　　作者：樊泽元，季汉华 作者单位：北京民航总医院心内科，北京市　100123

　　【摘要】 目的：评价不同维持量替罗非班治疗高危不稳定型心绞痛(UAP)的临床疗效及安全性。方法：41例已给予标化阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗，低分子肝素抗凝治疗，冠心病常规治疗的高危UAP患者，行急诊冠状动脉造影检查无法进行介入治疗，仍频发心绞痛，按替罗非班维持剂量随机分为半剂量组(21例)和常规剂量组(20例)，两组均给予负荷剂量替罗非班，维持剂量持续应用48 h。结果：两组总有效率均为100%，与治疗前比较，两组心电图ST段下移幅度均有明显减小[常规剂量组：(1.52±0.72) mm比(0.71±0.54) mm，半剂量组：(1.49±0.81) mm比(0.69±0.72) mm，P均<0.01]，半剂量组的不良反应(轻度出血)的发生率明显低于常规剂量组(14.3%比20.0%，P<0.05)。结论：常规或半维持剂量替罗非班治疗高危不稳定型心绞痛，均可进一步缓解心绞痛症状和改善心电图，但半剂量组不良反应较常规剂量组显著减少。

　　【关键词】 替罗非班,心绞痛,不稳定型,治疗结果

　　Abstract：Objective：To evaluate therapeutic effects and safety of different maintenance doses of tirofiban on treatment of high-risk patients with unstable angina pectoris (UAP). Methods：After standardized antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel，anticoagulant therapy with low molecular heparin and routine treatment for coronary heart disease，a total of 41 high-risk UAP patients cannot receive percutaneous coronary intervention according to primary coronary angiography and they still had frequent angina pectoris. According to maintenance dose of tirofiban，patients were randomly divided into half dose group (n=21) and routine dose group (n=20). Both groups received loading dose of tirofiban at first and maintenance dose for 48h. Results：Total effective rates were 100% in both groups. Compared with before treatment，decrease extents of ST segment in electrocardiogram significantly decreased in both groups [routine dose group：(1.52±0.72) mm vs. (0.71±0.54) mm，half dose group：(1.49±0.81) mm vs. (0.69±0.72) mm，P<0.01 both]. Incidence rate of hyporhea in half dose group was significantly lower than that of routine dose group (14.3% vs. 20.0%，P<0.05). Conclusion：Routine or half maintenance doses of tirofiban are safe and effective in improving symptoms of angina pectoris and electrocardiogram in high-risk patients with unstable angina pectoris.Hyporhea in half dose group is significantly decrease than that of routine dose group

　　Key words： Tirofiban;Angina，unstable;Treatment outcome

　　近年来经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为治疗急性冠状动脉综合征(ACS)最有效的手段。但急诊冠状动脉造影检查表明对于部分ACS 患者不宜行PCI治疗，虽经阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗、低分子肝素抗凝治疗、冠心病常规治疗仍有心肌缺血。由于已使用“三联”药物，指南[1]虽推荐非ST段抬高型ACS可以早期使用血小板糖蛋白(GP)IIb / IIIa受体拮抗剂，但没有完全阐明替罗非班与氯吡格雷合用的安全性问题。本研究通过随机对照研究，旨在探讨不同维持剂量替罗非班对高危不稳定型心绞痛(UAP)的临床作用及安全性。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　2008年11月～2010年9月收治高危UAP患者41例，均具有以下表现：胸痛发作时间5～15min，发作频率8～20次/d，标准化治疗后仍频发胸痛，心电图有心肌缺血改变，冠脉造影示左主干+三支病变，左主干狭窄70%～90%，至少一支冠状动脉狭窄大于90%，未行介入治疗，造影后仍频发胸痛，以上患者均无2月内有大手术、脑出血、消化道出血史及血小板减少症、中度以上肾功能不全(血肌酐清除率≤50 ml/min)等临床情况，按替罗非班维持剂量被随机分为半剂量组，21例，其中男17例，女4例，年龄47～72，(61.5±5.7)岁;常规剂量组20例，其中男17例，女3例，年龄43～70，(59.5±6.3)岁;两组资料相比无显著差异。

　　1.2　治疗方法

　　治疗前行血常规及凝血检查，两组均给予标准化治疗即阿司匹林300mg负荷量嚼服后，100mg口服，1次/d、氯吡格雷300mg负荷量嚼服后，75mg口服，1次/d，抗血小板治疗、低分子肝素钠(法安明100 U /kg，每12 h 1次皮下注射)抗凝治疗、冠心病常规治疗、吗啡镇痛治疗。两组均给予负荷剂量替罗非班注射液(武汉远大制药厂生产，商品名：欣维宁)0.4μg?kg-1?min-1(30min)，常规剂量组给予替罗非班维持量0.1μg?kg-1?min-1持续静脉滴注48 h，半剂量组给予替罗非班0.05μg?kg-1?min-1持续静脉滴注48 h。

　　1.3　观察指标

　　用药期间心绞痛发作情况，心电图变化及治疗后出血情况。疗效判定标准：①显效：心绞痛基本消失或发作次数和持续时间较用药前减少大于80%，休息时心电图恢复正常或基本正常;②有效：心绞痛发作程度和次数较用药前减少50%～80%，休息时心电图ST段压低上升0.05mV或倒置T波变浅50%以上;③无效：心绞痛发作次数较用药前减少<50%或无变化，静息心电图与治疗前相同;④加重：心绞痛症状加重或出现急性心肌梗死，ST段压低下降0.05mV或倒置T波加深50%以上。出血诊断标准：大量出血为颅内出血、明显出血，使血红蛋白(Hb)减少大于50g/L;少量出血为血尿、呕血，Hb减少大于30g/L;轻度出血为出血未达以上标准。

　　1.4　统计学处理

　　采用SPSS 11.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(x-±s)表示，比较采用t检验;计数资料以百分率表示，比较采用x2检验。P<0.05为差异有显著性。

　　2　结　果

　　2.1　两组疗效比较

　　两组患者胸痛症状均于使用替罗非班1 h内缓解。两组间显效率、总有效率比较未见显著性差异(P>0.05)。见表1。

　　2.2　心电图变化

　　与治疗前比较，两组治疗后心电图ST段下移均有显著改善(P< 0.01)，两组间治疗前后均无显著性差异(P>0.05)。见表2。表1　两组治疗前后疗效比较表2　两组治疗前后心电图ST段下移幅度变化

　　2.3　不良反应比较

　　两组患者均无大量出血。半剂量组牙龈出血1例，痔疮出血1例，皮肤紫斑1例。常规剂量组牙龈出血2例，皮下瘀斑2例，常规剂量组轻度出血较半剂量组显著增加(P<0.05)。两组出血病例均未行特殊处理，停药后自行好转。见表3。表3　两组出血并发症比较

　　3　讨　论

　　UAP是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一组临床综合征。高危ACS患者，冠脉病变大多比较严重，由于斑块不稳定，血小板不断聚集，患者心肌缺血严重，血管内血栓主要为白色血栓或混合血栓，当血栓脱落栓塞远端微动脉时，可引起相关血管供血障碍，如不及时治疗，随时可能发生严重心血管事件。

　　盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板GPⅡb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂。该受体与血小板表面受体结合，阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。盐酸替罗非班与肝素联用，适用于UAP和非ST抬高型心肌梗死的患者，预防心脏缺血事件，同时也适用于ACS患者进行冠状动脉内血管成形术或冠状动脉内斑块切除术，以预防和治疗冠脉突然闭塞所致的心脏缺血并发症。目前经皮冠状动脉介入指南已肯定阿司匹林、低分子肝素、氯吡咯雷等抗血小板治疗的作用，并推荐在PCI术前应用血小板GPIIb / IIIa受体拮抗剂[1]。

　　本研究发现，对于造影证实的无法PCI干预的高危UAP患者，在常规三联抗血小板抗凝药物加冠心病常规治疗疗效不佳的情况下，加用常规剂量替罗非班可以有效控制心绞痛，稳定病情;加用半维持剂量的替罗非班同样有效。

　　本组实验患者经造影证实，存在左主干及多支冠脉严重狭窄，未行血运重建，加用替罗非班控制血小板治疗取得良好疗效，说明高危UAP的发生机制主要是在冠状动脉严重狭窄的基础上，有血小板聚集。本组在常规治疗仍发作胸痛的情况下，使用替罗非班均可以在1 h内迅速缓解胸痛，说明替罗非班是治疗不宜进行血运重建的难治性UAP的有效方法。替罗非班具备快速抑制血小板白色血栓及混合性血栓作用，这是针对高危ACS患者的去因治疗，配合阿司匹林、低分子肝素、氯吡咯雷等抗血小板治疗，可在急性期快速解除血小板聚集及防止亚急性期新的血小板血栓形成。

　　目前大多数临床显示，联合应用肝素、阿司匹林与替罗非班，临床疗效较好，但出血副作用发生率较高 [2]，虽然2009年中国经皮冠状动脉介入指南已推荐UAP/非ST段抬高型心肌梗死患者可以早期使用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，但没有完全阐明替罗非班与氯吡咯雷合用的安全性问题。我们在临床中使用低分子肝素+阿司匹林+氯吡格雷+不同维持剂量替罗非班，两组临床效果类似，两组患者均无大出血发生，我们的研究证实替罗非班和氯吡格雷联合应用安全有效，这与最近国内、外有些研究结论基本符合[3-5];而轻度出血发生率仍与剂量相关，在疗效近似的情况下，半维持剂量替罗非班安全性更优。有研究[6]证明在一定范围内替罗非班对血小板的抑制程度呈剂量依赖性，在应用替罗非班负荷量并持续静脉滴注48h可抑制90%左右血小板的集聚率，本研究结果可以说明在联合用药的情况下，半维持剂量替罗非班部分阻断血小板聚集即可达到稳定病情的作用。

　　综上所述，半维持剂量替罗非班及常规维持剂量对于高危冠心病患者临床应用效果显著，对于不具备血运重建治疗条件的患者价值更大。

　　【参考文献】

　　[1]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉 介入治疗指南(2009)[J].中华心血管病杂志，2009,37(1)：4-25.

　　[2]Sabatine MS，Morrow DA，Giugliano RP，et al.Implication of upstream glycoprotein IIb/IIIa inhibition and coronary artery stenting in the invasive management of unstable angina/non-ST-elevation myocardial infraction：a comparison of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) III B trial and the treat angina with aggrastat and determine cost of therapy with invasive or conservative strategy (TACTICS) -TIMI 18 trial[J].Circulation,2004,109(7)：874-880.

　　[3]董平栓，杜来景，王绍欣，等.国产替罗非班治疗高危急性冠脉综合征的临床观察[J].中国心血管病研究，2008,6 (4)：280-282.

　　[4]Goodman S.Enoxaparin and glycoprotein IIb/IIIa inhibition in non-ST-elevation acute coronary syndrome：insights from the INTERACT trial[J].Am Heart J,2005,149 (4 Suppl)：S73-S80.

　　[5]赵炳联，余　清，方雪花，等.半剂量替罗非班对高龄急性冠脉综合征患者的疗效及安全性[J].心血管康复医学杂志，2011,20(1)：70-72.

　　[6]沈　杰，沈卫峰.替罗非班在急性冠脉综合征介入治疗中的应用[J].国际心血管病杂志，2006,33(3)：156-159.