国产替罗非班对中国人群急性ST段抬高型心肌梗死介入治疗系统评价

　　作者：张　勇，唐海沁，李　瑾 作者单位：安徽医科大学第一附属医院老年心血管科，安徽 合肥　230022

　　【摘要】 目的：评价国产替罗非班在治疗急性ST段抬高心肌梗死介入治疗中的有效性及安全性。方法：计算机检索至2011年6月Cochrane图书馆临床对照试验资料库(CCTR)、Pubmed 、Embase、万方数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)，收集国产替罗非班治疗心肌梗死介入治疗的随机对照试验(RCT)，共纳入21项文献，2332例患者，其中替罗非班组1149例，常规治疗对照组1183例。使用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果：替罗非班治疗(1)ST段抬高心肌梗死的疗效：显著优于常规治疗对照组[OR=2.47,95%CI(1.81,3.37)，P<0.00001];(2)住院期间24h,30d后复合终点心血管事件的发生：显著低于常规治疗对照组[OR=0.24,95%CI(0.16,0.35)，OR=0.22,95%CI(0.15,0.32)，P均<0.00001];(3)出血发生率：显著高于常规治疗对照组[OR=1.77,95%CI(1.30,2.43)，P=0.0003]，但无严重出血病例及血小板减少症。结论：现有临床研究证据显示：国产替罗非班对中国人群急性ST段抬高心肌梗死介入治疗疗效显著，且不良反应发生率较低。

　　【关键词】 替罗非班,心肌梗塞,Meta分析

　　Abstract：Objective： To evaluate efficacy and safety of domestic tirofiban for interventional therapy of acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). Methods：Randomized controlled trials on interventional therapy of myocardial infarction with domestic tirofiban up to Jun 2011 were collected from Cochrane Controlled Trial Register (CCTR)，Pubmed，Embase，Wanfang database，China national knowledge infrastructure (CNKI)，Chinese bio-medical (CBM) literature database and VIP database (VIP). A total of 21 studies were enrolled，including 2 332 patients，in which tirofiban group contained 1 149 cases，routine therapy group contained 1 183 cases. RevMan 5.0 software was used for Meta analysis. Results：(1) Therapeutic effects of tirofiban on STEMI were significantly better than those of control group [OR=2.47,95%CI(1.81,3.37)，P<0.00001];(2) Incidence of cardiovascular events of composite end point within 24h，after 30 d during admission in tirofiban group was significantly lower than that of control group [OR=0.24,95%CI(0.16,0.35)，OR=0.22,95%CI(0.15,0.32)，P<0.00001 all];(3) Incidence rate of bleeding in tirofiban group was significantly higher than that of control group [OR=1.77,95%CI(1.30,2.43)，P=0.0003]，but there were no severe bleeding and thrombopenia. Conclusion： Existing clinical studies indicate that domestic tirofiban has significant therapeutic effects on interventional therapy of acute ST-segment elevation myocardial infarction in Chinese population and incidence rates of adverse reactions are low.

　　Key words：Tirofiban;Myocardial infarction;Meta-analysis

　　急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是临床上常见的危及生命的心血管急症之一，直接经皮腔内冠状动脉介入治疗(PCI)是目前能迅速开通梗死相关血管、恢复心肌有效灌注进而降低病死率的首选措施之一，但PCI术中术后发生无复流、慢血流等反复血栓形成的高凝状态，仍是术后发生心血管事件的主要原因之一。急性心肌梗死(AMI)患者术前及术后给予阿司匹林、氯吡格雷两联抗血小板治疗已成为临床医师的常规用药，但其抑制血小板作用有时仍不能令人满意。因糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有强大的抗血小板聚集作用，近年来国产替罗非班已在临床工作中普遍使用，并有大量临床研究报告[14]。本研究采用国际公认的循证医学研究方法，依据现有临床应用国产替罗非班联合治疗AMI的文献，对替罗非班在急性STEMI的介入治疗的临床疗效及安全性进行客观评价，为临床使用替罗非班提供循证依据。

　　1　资料与方法

　　1.1　文献检索

　　计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库(CCTR)、Pubmed 、Embase、万方数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、维普数据库(VIP)。筛选中英文文献及其参考文献，检索日期截至2011年6月。中文检索词：“替罗非班”“欣维宁”“心肌梗死”“急性心肌梗死”“随机对照试验”“随机”“对照”“中国”。英文检索词：“tirofiban”“myocardial infarction”“acute myocardial infarction”“random controlled trials”“random”“control”“RCT”“Chinese”。

　　1.2　纳入标准

　　1.2.1　纳入标准：(1)研究类型：随机对照试验(RCT)，无论是否用盲法，语种限于中英文;(2)研究对象：凡符合西医AMI的诊断：①胸痛持续≥30min;②相邻两个或以上导联ST段抬高≥1mm，胸导≥2mm;③心肌酶水平升高;(3)干预措施：两组术前常规(阿司匹林300 mg、氯吡格雷300～600mg)顿服，术中肝素足量化，治疗组给予替罗非班10μg?kg-1?min-1静脉推注，3min，后以0.1～0.15μg?kg-1?min-1的速率维持静脉滴注24～48h，对照组不予替罗非班治疗;(4)结局指标包括：心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流情况(百分比形式);复合终点心血管事件(住院期间及30d);出血发生率。

　　1.2.2　排除：(1)动物实验及非原始文献;(2)治疗组干预措施除替罗非班及PCI术还给予了对照组未使用的其他治疗方法;(3)文献未设计对照或以自身对照;(4)患有短期可能死亡的疾病。

　　1.3　质量评价与资料提取

　　1.3.1　纳入文献的质量评价：纳入研究的方法学质量采用Cochrane Reviewer′s Handbook随机对照试验的质量评价标准进行，包括随机方法、分配隐藏、盲法及退出/失访情况4条，完全满足以上4条质量标准，发生各种偏倚的可能性最小，为A级;有一项或一项以上标准未描述则为不清楚或部分满足，发生偏倚的可能性为中度，为B级;有一项或一项以上标准不正确或未使用，发生各种偏倚的可能性高，为C级。

　　1.3.2　资料提取：由两名评价员独立评价和提取资料，应用事先设计的表格从原始文献中提取资料，如遇分歧，通过讨论解决。资料提取包括：受试者临床特征(平均年龄、有无已发心血管疾病)，干预措施的特点(治疗组以及对照组的给药剂量、给药频率、疗程等)，疗效评价指标及研究结果等。

　　1.3.3　采用RevMan 5.0软件进行数据分析：以优势比(OR)及其95%可信区间(CI)为效应量。首先分析各纳入研究的异质性(I2)，然后采用卡方检验分析其统计学异质性。P≥0.05时认为研究间具有同质性，选用固定效应模型分析;当P<0.05，I2≥50%时，采用描述性分析，若I2<50%，分析异质性产生原因，如仍无法判断异质性的来源，但临床及方法学质量组间认为具有异质性需合并时，则采用随机效应模型进行分析。

　　2　结　果

　　2.1　检索结果及纳入研究的一般情况

　　初检出340篇中文文献及24篇英文文献，经过阅读文章题目和摘要后选择156篇文献筛选。然后进行全文阅读，质量评价后进一步按纳入和排除标准，共纳入21篇文献[1-21]2 332例患者，其中中文文献20篇，英文文献1篇，治疗组1 149例，对照组1 183例，在纳入的21篇文献中，有18篇文献[1,3-7,9,11-13,14-21]对干预前的年龄、性别、病情程度及分级等因素进行了基线一致性分析;21篇文献均有“随机”字样，但只有3篇文献[2,13,15]是按照随机数字表法分配;所有研究中均未提及是否采用分配隐藏及意向治疗分析。仅6篇文献[2,3,12,13,15,21] 研究质量为B级，其余为C级。

　　2.2　结局指标

　　(1)临床疗效：0～1级为心肌无灌注，2～3级为心肌灌注。0级：无心肌显影或造影剂密度;1级，仅有少许心肌显影或造影剂密度;2级，有中度心肌显影或造影剂密度，但不及同侧或对侧非梗死相关动脉造影时的心肌显影或造影剂密度，心肌部分灌注;3级，正常心肌显影或造影剂密度，与同侧或对侧非梗死相关动脉造影时的心肌显影或造影剂密度相当，心肌完全再灌注;(2)TIMI出血分级标准：①大量出血：包括颅内出血，明显出血使血红蛋白降低>50g/L;②少量出血：自发血尿、呕血，可察觉出血，使血红蛋白降低<50g/L;(3)住院期间及30d复合终点心血管事件包括：①任何原因的死亡;②新发心肌梗死：再发胸痛≥30 min，或新的Q波，血清肌酸激酶(CK)≥正常值上限的2倍，伴肌酸激酶-同工酶(CK-MB)水平升高;③梗死后心绞痛：反复胸痛≥3次，每次至少≥3～5 min，伴ST-T缺血改变。

　　2.2.1　临床疗效：共有12篇文章报道了替罗非班联合治疗STEMI临床疗效，各研究无统计学异质性(P=0.67，I2=0%)，Meta结果示：[OR=2.47,95%CI(1.81,3.37)，P<0.00001]。见图1。图1　国产替罗非班组与常规治疗对照组对急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI )介入治疗的临床疗效比较

　　2.2.2　24h复合心血管事件发生情况：共有16篇文章报道了替罗非班+术后治疗后复合心血管发生情况，各研究无统计学异质性(P=0.99，I2=0%)。Meta结果示：替罗非班在联合治疗STEMI 24h复合心血管发生情况较对照组明显降低[OR=0.24,95%CI(0.16,0.35)，P<0.00001]。见图2。图2　国产替罗非班组与常规治疗对照组在急性STEMI 患者介入治疗住院期间复合心血管事件发生情况的比较

　　2.2.3　30 d后复合终点心血管事件的发生情况：共有11篇文章报道了替罗非班术后30 d复合心血管发生情况，其中替罗非班组40例，对照组159例。各研究无统计学异质性(P=0.35，I2=10%)。Meta结果示：替罗非班在联合治疗STEMI 30 d复合心血管事件发生情况明显少于对照组[OR=0.22,95%CI(0.15,0.32)，P<0.00001]。见图3。图3　国产替罗非班组与常规治疗对照组在急性STEMI 患者介入治疗30d后复合心血管事件发生情况比较

　　2.2.4　出血情况：共有20篇文章报道了出血情况，其中替罗非班组119例，对照组70例，出血包括穿刺点血肿、齿龈出血、肉眼血尿，停用低分子肝素或停药后消失。未见严重出血症状。各研究无统计学异质性(P=0.96，I2=0%)。Meta结果示：替罗非班在联合治疗STEMI 中出血情况明显高于对照组[OR=1.77,95%CI(1.30,2.43)，P=0.0003]。见图4。图4　国产替罗非班组与常规治疗对照组在急性STEMI 患者介入治疗后出血情况的比较

　　2.2.5　发表偏倚评估：以图5中间竖直的线为中心，纳入的研究分布较好，小样本研究结果大致分布在总体效应或大样本研究周围，呈倒漏斗形说明纳入试验的偏倚性小，至少是潜在的偏倚对最终结论无实质性影响，因此纳入的文献可以进行Meta分析。图5　国产替罗非班组与常规治疗对照组在急性STEMI 患者介入治疗临床疗效漏斗图

　　3　讨　论

　　不稳定性斑块破裂和血小板的激活已证实为STEMI的始发因素，因此，急诊PCI使血运重建是目前治疗STEMI最有效的手段。介入治疗虽然开通了心外膜冠脉，但在治疗过程中产生的脱落的粥样斑块、坏死脂质、炎性物质却被冲向远端，同时PCI治疗可以引起强烈的血小板活化等增加远端微循环栓塞的可能性，导致冠脉血流或组织水平灌注不能恢复，合并血管内血栓形成的病变的发生率为30%[23]，因而强化抗凝、抗血小板治疗可能会有助于减少血栓栓塞和无复流现象。替罗非班作为一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以通过竞争性抑制凝血因子介导的血小板聚集、活化、黏附和聚集，明显减少栓塞和无复流的发生从而改善心功能[24]，是目前国内临床所应用的最强的抗血小板聚集的药物。本研究按照Cochrane系统评价原则，采用Meta分析对替罗非班对STEMI的介入治疗进行了疗效及安全性分析，总体结果表明术中及术后替罗非班所致的复合心血管事件发生率明显低于对照组，与Heitzer T[25]等发现，替罗非班对血管内皮有保护作用，有效改善心肌灌注，减少心血管事件发生率一致;虽然替罗非班组患者出血的发生率高于常规治疗组，但经过对症治疗均能好转，未发生严重出血事件。

　　但我们也注意到纳入研究的文献符合临床试验标准的RCT研究很少;在纳入的21篇文献中，有18篇文献[1,3-7,9,11-13,14-21]对干预前的年龄、性别、病情程度及分级等因素进行了基线一致性分析;21篇文献均有“随机”字样，但只有3篇文献[2,13,15]是按照随机数字表法分配;所有研究中均未提及是否采用分配隐藏及意向治疗分析。仅6篇文献[2,3,12,13,15,21] 研究质量为B级，其余为C级。因而提示存在选择性偏倚和实施偏倚的可能性，影响了作为循证医学证据的力度。

　　综上所述，国产替罗非班在STEMI急诊介入治疗中应用安全、有效，较大程度地减少了冠状动脉内的血栓负荷，改善了冠状动脉TIMI血流及心肌灌注，改善了术后近期心功能。但本研究结果受纳入文献质量限制，使结论的论证强度有限，因此，希望选用对患者更有意义的指标如死亡率、远期心血管事件发生率等入手，进行高质量的多中心大样本的随机对照试验来进一步验证其疗效与安全性，获取最佳证据以指导临床工作。

　　【参考文献】

　　[1]郭来敬，唐强，胡大一. 国产盐酸替罗非班在急诊经皮冠状动脉介入治疗中临床应用的研究[J]. 临床荟萃，2006,21(23)：1697-1700.

　　[2]蒋作锋，黄伟光，赵强，等. 急诊介入联合替罗非班治疗老年急性ST段抬高心肌梗死患者的疗效观察[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2010,31(12)：1873-1875.

　　[3]张志联，范卫泽，姜云发，等. 经桡动脉入径急诊冠脉介入联合替罗非班治疗急性心肌梗死患者的临床疗效及安全性研究[J]. 河北医药，2010,32(11)：1354-1356.

　　[4]栾　波，韩雅玲，荆全民. 老年急性ST段抬高心肌梗死患者介入联合替罗非班治疗临床疗效的观察[J].中华老年多器官疾病杂志，2007,6(6)：392-395.

　　[5]李　鹏，陈炳伟，孙　姗，等. 术前用替罗非班对ST段抬高心肌梗死患者介入治疗的研究[J].天津医药，2008,36(10)：768-770.

　　[6]刘振江，周胜华，沈向前. 替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死患者介入治疗术后心肌组织灌注水平的影响[J].临床心血管病杂志，2007,23(6)：417-420.

　　[7]王　涟，徐　标，张荣林，等. 替罗非班对急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入术后心肌灌注的影响[J].中国介入心脏病学杂志，2007,15(4)：210-213.

　　[8]王惠萍，陈桂英，周立君.替罗非班对急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗中无复流现象的影响[J].中国心血管杂志，2007,12(6)：420-423.

　　[9]杨　伟，金惠根，刘宗军，等. 替罗非班对直接经皮冠状动脉介入治疗患者心肌灌注及疗效的影响[J].上海医学，2007,30(5)：329-332.

　　[10]李韶南，李广镰，刘　震，等.替罗非班和急诊介入治疗富含血栓病变的心肌梗死[J].岭南心血管病杂志，2007,13(5)：334-336.

　　[11]樊启明，杨向军. 替罗非班联合急诊PCI对急性心肌梗死疗效观察[J].浙江临床医学，2009,11(9)：925-927.

　　[12]马东星，刘惠亮，郝钦芳，等. 替罗非班在70岁以上急性心肌梗死患者急诊冠脉介入治疗围术期应用的疗效及安全性[J].中国全科医学，2008,11(12)：1030-1032.

　　[13]叶军川，李建美，洪云飞，等. 替罗非班在ST段抬高型性心肌梗死患者行急诊PCI中对无复流现象的防治[J].中国实用医药，2010,5(12)：13-15.

　　[14]李卫东，张国辉，鲍中华，等.替罗非班在急性心肌梗死介入治疗中的应用[J].江苏大学学报(医学版),2009,19(1)：62-64.

　　[15]曹绪芬，卢清龙，韩立宪，等.盐酸替罗非班在急性心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗围术期的应用[J].中国介入心脏病学杂志，2006,14(3)：176-178.

　　[16]王　莉. 早期应用替罗非班对急性心肌梗死介入术后影响[J].中国医药指南，2009,7(10)：218-219.

　　[17]李媛媛，来庆友，商德亚，等.盐酸替罗非班对心肌梗死患者微循环再灌注的影响[J].中国动脉硬化杂志，2007,15(12)：494-497.

　　[18]孔光明，李贵双，李继福，等.国产替罗非班在急性心肌梗死支架置入术中的应用研究[J].中国老年学杂志，2008,28(17)：1706-1708.

　　[19]唐　强，郭来敬，张树和，等.盐酸替罗非班在ST段抬高急性心肌梗死急诊PCI中的安全性分析[J].心肺血管病杂志，2007,26(1)：21-23.

　　[20]裴　艳，徐亚伟，陈艳清，等.替罗非班在急性心肌梗死直接支架成形术围手术期的应用[J].同济大学学报(医学版),2006,27(3)：80-82.

　　[21]彭建军，马志敏，任利辉，等. 替罗非班对急诊冠状动脉介入治疗后ST段回落不良的急性前壁心肌梗死患者预后的影响[J].中华心血管病杂志，2009,37(8)：725-728.

　　[22]Chen SM，Hsieh YK，Guo GB，et al. Angiographic and clinical outcome in ST-segment elevation myocardial infarction patients receiving an adjunctive double bolus regimen of tirofiban for primary percutaneous coronary intervention[J]. Circulation Journal,2006：536-541.

　　[23]杨　帆，赖沙毅，王　红.国产替罗非班对冠脉介入术后心肌微循环再灌注的疗效[J].心血管康复医学杂志，2008,17(4)：365-368.

　　[24]宋　丹，余志华，熊　辉，等. 国产替罗非班对急诊冠脉介入治疗患者的远期预后作用[J].心血管康复医学杂志，2008,17(4)：393-395.

　　[25]Heitzer T，Ollmann I，Kke K，et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade improves vascular nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease[J].Circulation,2003,108(5)：536-541.