常染色体显性遗传性牙龈纤维瘤病的临床和遗传学特点分析

作者：阎寒松　黄长波　叶晓茜　边专　范华俐

 【关键词】  遗传性牙龈纤维瘤病

　　［摘要］  目的：探讨遗传性牙龈纤维瘤病（HGF）的临床表型和遗传学特点。方法：先证者法收集5个HGF家系并进行问卷和口腔检查，观察不同家系及同一家系不同个体的临床表型和发病特点，分析可能的遗传方式，绘制系谱图。结果：所有家系符合常染色体显性非综合征型HGF特征，发病年龄在牙齿萌出期，患者均有典型的牙龈增生，但不同个体其增生范围和严重程度有明显差异。龈切术可极大地恢复口腔功能和颜面外形，但部分病例在术后有复发倾向。结论：收集的5个家系均为非综合征型常染色体显性遗传HGF，且疾病外显率高，表现度变异大。

　　［关键词］  遗传性牙龈纤维瘤病  常染色体显性  外显率  表现度

　　Clinical and Genetic Features of Chinese Kindreds with Autosomal Dominant Hereditary Gingival Fibromatosis. 　　　YAN Han-song, HUANG Chang-bo, YE Xiao-qian , et al.

　　Department of Oral Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, Xiangfan City,,Xiangfan 441003

　　［Abstract］Objective: To investigate the clinical and genetic features of autosomal dominant hereditary gingival fibromatosis in Chinese kindreds. Methods: Several pedigrees were collected through the identified probands. Questionnaires and careful oral examinations were taken by independent dentists with the extended interview of family members. Clinical manifestations between and within each family were recorded. Possible inheritance modes were analysed. Results: Of the five pedigrees investigated, an autosomal dominant inheritance mode was suggested. The onset age was at the eruption stage. All patients had typical sympotoms but were phenotypically distinguishable. Conventional gingivectomy was required but reccurense was also common in some cases. Conclusion: Hereditary gingival fibromatosis in our study is dominantly inherited and presents mainly as non-syndromic form, with high penetrance and variable expressivity.

　　［Key words］  Hereditary gingival fibromatosis  Autosomal dominant  Penetrance  Expressitity

    遗传性牙龈纤维瘤病（herediatry gingival fibromatosis, HGF）是一种罕见的以牙龈组织缓慢、渐进性增生为主要特征的良性病变。发病率国外为1/750,000［1］，国内尚无确切统计。我们采用先证者法在湖北、河南两地共收集到5个HGF家系，通过绘制完整的系图谱，明确可能的遗传方式，并对各家系患者的牙龈增生、术后复发情况进行深入调查，初步探讨中国HGF家系的临床和遗传学特点，为HGF的诊断和鉴别诊断、临床治疗提供依据。

　　1  材料与方法

　　1.1  HGF诊断标准  受累个体的诊断根据Hart等建立的标准［2］：1)牙龈增生的范围达到或超过5颗以上牙齿，增生程度至少能覆盖临床牙冠的1/3；2)患者有明确的家族史；3)无服用苯妥英钠、硝苯吡啶、环胞菌素等诱导牙龈增生的钙离子通道阻滞剂类药物史；4)不合并明显的全身其他疾病和异常表型；5)组织病理学检查符合HGF特征。

　　1.2  项目实施准则  由课题组负责人提出书面申请，项目实施获得武汉大学口腔医学院机构审查委员会（institutional review board, IRB）的批准。

　　1.3  家系调查  通过病案回顾、病例募集等方法发现临床先证者。在知情同意原则下，收集包括患者本人在内的全部家系成员资料。设计口腔遗传病调查问卷表，询问并记录相关病史，包括个体发病年龄、详细病程、有无家族史、药物史等。所有家系成员的临床表型由2名有经验的口腔专科医师独立检查确诊，排除综合征型HGF。典型病例摄取口内照、正侧面照、曲面断层片。手术患者取切除的增生牙龈组织做常规病理学检查，术后定期回访，观察患者有无牙龈增生的复发情况。

　　1.4  临床及遗传学资料分析  按照Machado分级标准将受累个体的增生情况划分为3个等级［3］：Ⅰ级为轻度增生，牙龈覆盖临床牙冠的1/3。Ⅱ级为中度增生，覆盖临床牙冠的1/3~1/2。Ⅲ级为重度增生，覆盖2/3临床牙冠或更多。绘制完整的系谱图，分析并明确可能的遗传方式。

　　2  结果

　　2.1  遗传方式  收集的5个家系分别来自湖北、河南。所有家系成员均系汉族，可追溯出至少连续3代发病的家族史。各家系每一世代中均有受累个体出现，呈垂直分布，受累个体男女发病比例接近1∶1，遗传方式全部符合常染色体显性遗传特征。绘制的5个常染色体显性遗传HGF家系图，见图1。

　　图1  略

　　2.2  临床表型  所有被检患者都表现出不同程度的牙龈增生，增生的牙龈在外观上无实质性区别，均表现为全口牙龈广泛纤维样增生，表面光滑或呈结节状，质地坚韧，点彩明显，颜色正常，无痛，探诊不易出血，见图2a。但牙龈增生的范围、严重程度在不同家系患者，甚至同一家系的不同患者之间有较大差异。轻度增生的牙龈仅覆盖临床牙冠的1/3，多数合并有牙间隙、牙齿排列紊乱及错牙合 畸形，部分患者还出现恒牙牙齿迟萌和乳牙滞留。严重的患者牙龈增生范围累及全部四个象限，包括边缘龈、附着龈、龈乳头，有的直达膜龈联合，形成假性牙周袋。患者仅个别牙萌出或上下牙列完全包埋阻生于颌骨，严重影响咀嚼、发音、口唇闭合等功能和颜面美观。所有患者的发病年龄在牙齿萌出期，从2~6岁不等。患者无多毛、癫痫、智力低下、听力下降、肝脾肿大、指(趾)甲发育不良等全身异常，无服用诱导牙龈增生的药物史，符合非综合征型HGF特征。

　　图2  略

　　2.3  X线片检查  曲面断层片可见所有家系患者多数牙齿均部分阻生于上下颌骨中，但牙槽骨完整未受破坏。

　　2.4  组织病理学检查  取家系0309受累个体Ⅲ∶2的牙龈手术切除组织，常规石蜡包埋，HE染色后光镜下观察。可见牙龈角化上皮略有增厚，上皮钉突延长，上皮下结缔组织中致密粗大的胶原纤维排列成束，内有少量毛细血管和炎细胞浸润。病理表现符合HGF的一般特征，未见特殊改变，见图2b。

　2.5  治疗  我们对家系0309受累个体Ⅲ∶2和家系0307受累个体Ⅲ∶1在局麻下分次行全口牙龈切除术，术后效果满意，患者颜面外观和功能都得以明显改善，行局部义齿修复后，恢复了患者的咀嚼功能。术后定期随访2年，结果家系0307个体Ⅲ∶1于术后1年下颌再次出现牙龈增生迹象，复发明显，而其同胞兄弟Ⅲ∶2术后未见明显复发。

　　3  讨论

    HGF也叫特发性、家族性牙龈纤维瘤病，或牙龈象皮病、腭部对称性纤维瘤、先天性巨龈等，是一种复杂且有异质性的疾病。遗传方式以常染色体显性遗传(autosomal dominant, AD)为主［3~5］，少数为隐性遗传（autosomal recessive, AR）［6］。依据临床表型，HGF大致可分为两类：一类是以牙龈增生为单一症状的非综合征型或孤立型，另外一类是综合征型HGF，作为表型之一与有全身多处病变的罕见综合征伴随出现，近来又报道了HGF伴发的一些新的表型和综合征［1］。本研究中5个家系的所有患者不合并其他系统性疾病和新表型，属非综合征型HGF。HGF按增生形态可分为光滑型和结节型，按增生体积可分为局限型和对称型。我们收集的患者牙龈增生累及全口4个象限，但同一家系的不同受累个体其增生程度也轻重不一，说明在这些家系的患者中疾病外显率很高，显著不同的只是表现度极具差异，这可能是由于外界环境修饰、个体差异等共同作用的结果。    临床表型无法区分的HGF可以由位于不同染色体基因座上的不同基因突变引起。从以往报道分析，Hart等报道的家系多数于恒牙萌出期发病，致病基因定位于2号染色体GINGF位点［2，7，8］，另一个大家系与2号染色体不连锁，与他们以往定位的巴西家系的区别在于该家系患者牙龈腭侧增生较为明显［9］。肖尚喜等报道的5个中国HGF家系有4个恒牙萌出期发病，定位也在2号染色体［10］，说明牙齿萌出期出现的HGF为一个常见类型，多数可能与位于2号染色体上的致病基因突变有关。而另一个表型与其他家系无明显差别的中国家系则定位于5号染色体，这个家系与其他定位于2号染色体的家系唯一区别在于发病有明显的年龄特征，患者出生后不久即出现牙龈增生，他们称这一类型为早发性HGF。我们调查来自国内的5个家系，患者均在2~6岁牙齿萌出期前后发病，这为后期开展基因定位以及分析基因型-表型相互关系提供了线索。

    对HGF的病理学研究表明，除一般描述的镜下特征外，部分HGF患者可出现上皮表面溃疡，结缔组织内有小的钙化颗粒和淀粉样物质沉积，牙源性上皮岛和缩余釉上皮等罕见的病理变化［1］，个别的有上皮不典型增生。我们对家系0309患病个体Ⅲ∶2的病理检查符合HGF的一般特征，没有见到上述罕见病理变化。此外，曲面断层片检查发现病变仅局限于牙龈组织，患者的颌骨、牙槽骨等病变相邻的骨组织一般不会遭到破坏。

    HGF的治疗一直是令口腔医师棘手的问题，目前唯一有效的方法是牙龈切除，手术应选择在恒牙完全萌出后进行［1，3］。有报道以CO2激光一次性完成全部象限的切除，尤其适用于配合较差的儿童和HGF伴有智力低下的患者，但激光同时可能会损伤牙齿。我们对家系0309个体Ⅲ∶2和家系0307个体Ⅲ∶1、Ⅲ∶2分次行龈切术以重塑牙龈外形。术后患者面容明显改善，可佩戴义齿，咀嚼、语言功能得以恢复。但家系0307个体Ⅲ∶1术后1年下颌牙龈增生状况复发明显，Ⅲ∶2为Ⅲ∶1的同胞兄弟，术后未见明显复发。虽然HGF复发的本质原因还不清楚，但在研究中观察到同一家系的不同患者复发的机率截然不同，说明复发与否可能与个体差异有直接关系。

　　参考文献

　　［1］  叶晓茜, 边专.遗传性牙龈纤维瘤病的研究进展［J］.国外医学口腔医学分册,2003,30(3)∶181-184

　　［2］  Hart TC, Pallos D, Bowden DW, et al. Genetic linkage of hereditary gingival fibromatosis to chromosome 2p21 ［J］. Am J Hum Genet, 1998, 62(4)∶876-883

　　［3］  Ramer M, Marrone J, Stahl B, et al. Hereditary gingival fibromatosis: identification, treatment, control ［J］. J Am Dent Assoc, 1996, 127(4)∶493-495

　　［4］  Bittencourt LP, Campos V, Moliterno LF, et al. Hereditary gingival fibromatosis: review of the literature and a case report ［J］. Quintessence Int, 2000, 31(6)∶41-46

　　［5］  Baptista IP. Hereditary gingival fibromatosis: a case report ［J］. J Clin Periodontol, 2002, 29(9)∶871-874

　　［6］  Goldblatt J, Singer SL. Autosomal recessive gingival fibromatosis with distinctive facies ［J］. Clin Genet, 1992, 42∶306-308

　　［7］  Shashi V, Pallos D, Pettenati MJ, et al. Genetic heterogeneity of gingival fibromatosis on chromosome 2p ［J］. J Med Genet, 1999, 36(9)∶683-636.

　　［8］  Hart TC, Zhang Y, Gorry MC, et al. A mutation in the SOS1 gene causes hereditary gingival fibromatosis type 1 ［J］. Am J Hum Genet, 2002, 70(4)∶943-954

　　［9］  Hart TC, Pallos D, Bozzo L, et al. Evidence of genetic heterogeneity for hereditary gingival fibromatosis ［J］. J Dent Res, 2000, 79(10)∶1758-1764

　　［10］  Xiao S, Wang X, Qu B, et al. Refinement of the locus for autosomal dominant hereditary gingival fibromatosis (GINGF) to a 3.8-cM region on 2p21 ［J］. Genomics, 2000, 68(3)∶247-252

　　作者简介  阎寒松（1957~ ），男，学士，副主任医师，主要从事口腔颌面外科的临床治疗工作。