表皮生长因子受体在乳腺癌中的研究进展

1表皮生长因子受体

在肿瘤研究方面,寻找新的预后、预测、治疗靶向分子是一项非常值得研究的课题,这将在分子生物学的基础上使癌症的治疗转向特定分子靶向治疗。研究表明,表皮生长因子受体(Epiderma1⒏owth hctor receptor,EGFR)已成为预测乳腺癌治疗疗效的分子标志物。EGFR的成员包括:HER1(也称为hbB1)、HER2(也称为HER2/ncu基因和表达△bB2)、HER3(也被称为ElbB3)和HER4(也称为ⅡbB4)。在⒛%~25%的乳腺癌患者,尤其是在三阴性乳腺癌(TNBC)和炎性孚1腺癌(InⅡammat。ry b1·cast cancer,IBC)患者中,HER2过度表达,对乳腺癌来讲已经是最有潜力的靶向分子。EGFR信号通路的研究和EGFR靶向治疗与乳腺癌之间的关系中,EGFR和TNBC与IBC之间的关系尤为重要。本文对EGFR的基本的生物学特性综述如下。

2 EGFR与乳腺癌

人类EGFR家族由4个密切相关的受体组成,它们都是跨膜糖蛋白,包含一个细胞外配体结合域和一个细胞内配体酪氨酸激酶域。由PI3激酶、Ras~Raf-MAPK、JNK和PLCγ介导的依赖EGFR的信号转导通路激活,能够导致EGFR的功能亢进。在细胞层面,配子不仅能促进细胞增生,还能改变细胞黏附力、活力以及凋亡的发生;在生理学层面,配子能够促进细胞浸润和血管发生。激活EGFR家族成员能够促进乳腺上皮细胞浸润、转移,这与上皮细胞极性消失及分化异常有关。在体外,其中任何一种效应都有助于细胞癌变。EGFR过量表达或持续激活,都能够促进肿瘤的进展,这与恶性肿瘤的不良预后有关.EGFR家族成员中也存在着相互干扰。有证据表明[6],EG家族成员与其他很多酪氨酸激酶受体(比如c-MET和IGF-1R)都存在相互作用。

EGFR和HER2的表达与雌激素受体的作用呈负相关,研究表明,EGFR HER2异二聚体能够促进乳腺癌细胞转移[7]。在TNBC患者中,EGFR表达显著增高,并且其负面影响也非常明显,因此,EGFR有可能成为TNBC靶向治疗的靶点。

乳腺癌EGFR过量表达的一个机制是EGFR基因扩增,但乳腺癌中EGFR基因扩增率较低,仅占0.8%,然而在化生型乳腺癌中近乃%有EGFR基因扩增,这是TNBC的一个特殊表型。EGFR过量表达的另一机制是使EGFR基因突变活化,这在乳腺癌中也比较少见。Weber等[8]在48例散发乳腺癌患者中发现7例有EGFR突变,在γ例遗传性乳腺癌患者中发现有11例有EGFR突变,同时发现在间质和上皮肿瘤中均有基因突变。这些结果显示,遗传性乳腺癌的EGFR突变率明显高于散发性乳腺癌(P=0,0O99),并且突变主要发生在EGFR第⒛个外显子编码的酪氨酸激酶上。遗传性乳腺癌患者中TNBC的概率高于散发性乳腺癌患者[9]。因此EGFR突变在乳腺癌治疗选择和预后判断方面有较大的价值。

3 EGFR调节上皮一间质转化

在一些恶性肿瘤中,EGFR突变常发生在晚期阶段,以转移为特征,研究认为,EGFR能够促进癌细胞浸润和转移。最近用多种细胞系研究发现,EGFR能够促进上皮一间质转化(EMT),这一过程中细胞经历从极化的上皮细胞表型到间质成纤维表型的形态学转变。现在已经证明,EMT是肿瘤浸润、转移过程中的关键性一步,有证据表明,在正常乳腺发育过程中也涉及一定程度的EMT,但是在乳腺癌进展中EMT更为重要。EMT的特征是缺乏上皮标志物(E-钙黏蛋白、细胞角蛋白)并出现间质标志物(弹性蛋白、纤维粘连蛋白)。E-钙黏蛋白减少和乳腺癌转移有关,这表明EMT在癌细胞转移方面的重要性。多个上皮细胞系通过生长因子(比如EGFR、肝细胞生长因子、纤维母细胞生长因子和胰岛素样生长因子1或2等)都可以诱导EMT产生。

因此EGFR在诱导EMT上发挥重要作用。EMT最终导致肿瘤细胞转录重新编码并转化为间质细胞表型,这一过程受许多因子促进,例如:血小板衍生的生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体、cMET、转化生长因子β受体胰岛素样生长因子I受体、ERK和AKT。这些因子以及它们传到信号的通路都可以作为EGFR靶向治疗的靶点[191。研究发现,埃罗替尼(一种EGFR一酪氨酸激酶抑制剂)能够抑制细胞活力、侵袭力以及IBC细胞从间质表型转化成上皮表型。实际上用埃罗替尼处理细胞显示高表达E一钙黏蛋白并且低表达弹性蛋白表明,埃罗替尼可能是通过抑制EMT发挥抗转移效应的[201。因此,EGFR和EMT高度相关,并且可能是抑制肿瘤转移的关键靶点。

EGFR下游的Ras~ERK通路也可以调节EMT,对肿瘤的浸润和转移产生影响。在癌细胞中通过ERK活化RSK能够增强间质的活力和侵袭性[21]。

ERK还涉及到转化生长因子一β信号转导通路:转化生长因子一β1通过激活ERK1诱导EMT。然而,最近在未转化的人类上皮细胞系中发现,Ras诱导EMT能够引起显著形态学改变,此过程牵涉到ER口。ER0诱导EMT牵涉到,Fla1是一种调节ZEBI/2表达的转录因子,它和EMT相关。

4 EGFR与TNBC

目前,在选择最佳治疗策略方面,基于分子共性的乳腺癌分类是必要的。TNBC患者中至少50%伴有EGFR过量表达,表达率高于其他类型的乳腺癌123∷,由于TNBC患者的EGFR高表达率,所以在靶向药物中EGFR抑制因子最有前景,另外应用EGFR抑制因子一段时间后,RAS与MYC也会下降。5 EGFR与BC IBC是有侵袭性的癌症之一,大约30%的IBC表达EGFR,在ER和PR阴性的乳腺癌中,其中50%表达EGFR,在IBC中可达到绷%。EGFR的过度表达是IBC预后不良及易复发的重要因素。研究表明,应用EGFR的抗体可以降低SUM1⒆细胞系的增生速率[24]。

6结语

总之,EGFR与乳腺癌关系密切。其在恶性程度较高的乳腺癌中表达明显升高,尤其是在TNBC和IBC中。它可以促进乳腺癌的发生、发展及MET。因此针对EGFR的靶向药物治疗会给乳腺癌的治疗带来新的进展。

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