炎症因子与慢性心力衰竭

　　作者：何文俊　张涛　蒋学俊　林洪平　 作者单位：432400　湖北省，应城市人民医院心内科(何文俊)，CT室(张涛、林洪平);武汉大学人民医院心内科(蒋学俊)

　　【关键词】 炎症因子 慢性心力衰竭

　　慢性心力衰竭(简称慢性心衰)是一种复杂的临床症候群，是多种心血管疾病的最终归宿及最主要的死亡原因。近年来慢性心衰患病率日益增多，再次住院率及死亡率均较高，据美国心脏病协会报道，美国每年新增慢性心衰病例数近55万，欧洲约700万人患有心衰，并因此住院治疗[1]，在我国慢性心衰患者也近400万人，给医疗卫生保健带来了极大的挑战。慢性心衰主要与高血压、缺血性心脏病、糖尿病、肥胖、心瓣膜病、遗传易感性等有关，且与过量饮酒、血脂异常、肾功能不全、病毒感染等因素有关[1-2]。慢性心衰临床症状主要是由心脏收缩或舒张功能低下或负荷过重而引起的呼吸困难、疲乏、少尿、液体潴留等，终末期心衰虽经积极药物治疗，预后往往较差，需要特殊干预治疗如心脏移植、心室机械辅助[如心脏再同步治疗(CRT)，植入式心脏转复除颤仪(ICD)等]，但由于是有创治疗，且资源匮乏，这一治疗方案难以广泛实施。近年来，对慢性心衰标记物的研究与日俱增，更多地应用于分析慢性心衰的易感性和发病机制、对慢性心衰患者进行筛选、早期诊断、监测心衰进展、预测治疗效果等。而一种理想的生化标记物不仅要求有高度的特异性和灵敏性，而且还需要能再生，且无生物变异性[3]。

　　慢性心衰时神经内分泌过度激活，且存在炎症和氧化应激相互作用，激活的炎症介质、活性氧自由基和神经内分泌系统形成相互调节的网络，共同参与慢性心衰的发生发展。

　　慢性心衰氧化系统和抗氧化系统失衡，氧化物不适当地过度表达，抗氧化物减少，活性氧化物(ROS) 如尿酸、硫代巴比妥酸反应物、8-异前列腺素F2α等有不同程度的增高[4]，一氧化氮合酶(NOS)亦产生过多，氧化程度超出了氧化物的清除[ 5-6]。肾素-血管紧张素系统(RAS)激活，生成的血管紧张素-Ⅱ(Ang-Ⅱ)激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，促进ROS产生[7]，ROS通过与蛋白质、脂质、核酸碱基结合，改变细胞结构，破坏细胞稳定性以及影响心肌细胞的收缩性[6]。体外实验研究发现，ROS通过以下3种机制影响心肌细胞收缩性：(1)抑制心肌细胞兴奋-收缩耦联[4,8];(2)抑制肌浆网Ca2+内流和Ca2+-ATP活性;(3)通过使膜磷脂发生过氧化反应，从而增加细胞膜的通透性，破坏其完整性[8]。ROS介导各种有丝分裂原蛋白激酶和转录因子(即NF-κΒ)的活化[7-8]，NF-κΒ通过炎症和免疫介导，激活与器官重构相关基因，包括可诱导NOS、细胞因子类(TNF-α)、黏附分子(ICAM-1)、炎症趋化因子(如单核细胞趋化因子MCP-1)[7,9]。炎症相关因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、ICAM-1、C反应蛋白(CRP)在慢性心衰时均增高[4]。炎症和氧化应激相互作用致内皮细胞数量下降，收缩功能受损;细胞因子生成，介导心肌细胞凋亡，坏死，纤维化增生;两者协同作用致基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂(MMPs/TIMP)比例失调，心肌细胞外基质蛋白降解，合成缺乏连接结构的纤维间质，破坏心脏胶原结构，促进心脏重构，心功能进行性恶化[2,10]。

　　一、CRP与慢性心衰

　　慢性心衰心输出量减低，静脉淤血，组织器官发生缺血缺氧，机体内促炎症细胞因子IL-6、 TNF-α分别通过补体活化和炎症扩增刺激肝脏合成CRP[11-12]。有研究表明许多细胞因子数量受昼夜节律的影响[13]，这种变化对研究细胞因子与心血管疾病的相关性带来诸多不确定因素，如TNF-α、IL-6等，虽是监测慢性心衰患者发生心血管事件的好的标记物，但半衰期短，测量困难，而CRP生成比较恒定，没有昼夜差异，且敏感性高，能随心衰患者的病情变化快速发生改变，即心衰程度愈重，其水平愈高，故有学者认为高敏C反应蛋白(hs-CRP)是慢性心衰预后的独立预测指标，可以作为监测治疗效果的标记物[14]，hs-CRP越高，心衰临床症状越重，EF值越低，NYHA心功能分级越高，生活质量越差，神经内分泌因子(如BNP、醛固酮、去甲肾上腺素)水平越高[15]。有研究发现慢性心衰血浆ROS水平与hs-CRP呈强相关性，推测ROS与炎症协同作用致心衰恶化[6]，也有学者提出hs-CRP还是稳定性冠心病发生心衰的独立预测因子[16]。不仅如此，CRP还与慢性心衰并发症相关，如贫血、肾功能不全、肌萎缩等[12]。以往使用他汀类药物通过降低hs-CRP水平治疗心衰，却没有达到预期的效果，未明显改善心衰患者的预后，则认为炎症活化对慢性心衰的进展并未起到非常重要的作用，也有学者认为他汀类药物可能只对高水平hs-CRP的慢性心衰患者有效，而对其他的心衰患者作用不明显[12]。

　　二、TNF-α与慢性心衰

　　TNF-α主要由激活的巨噬细胞生成，细胞的氧化-还原状态决定TNF-α的正性或负性肌力作用，若细胞内存在谷胱甘肽，TNF-α发挥正性肌力作用，而一旦谷胱甘肽分解，TNF-α则发挥负性肌力作用[17]。正常心肌细胞并不表达TNF-α，而表达其受体，但当心肌细胞受到毒素、缺血、钙超负荷等损伤时，TNF-α合成上调，其受体数量下降，慢性心衰中，随着症状加重，TNF-α水平愈高[17-19]。持续表达的TNF-α，抑制肌浆网Ca2+泵，使细胞内Ca2+失调，此外还能使NO降低Ca2+ 敏感性[10]，从而影响心肌收缩力。TNF-α激活巨噬细胞，刺激可诱导型NOS生成NO，高浓度的NO不仅直接损伤心肌细胞，抑制心肌收缩力，从而导致心衰，还能抑制慢性心衰肾上腺素正性肌力作用[17]。TNF-α还能通过激活多个细胞凋亡途径，诱导心肌细胞凋亡，室壁重构、变薄，心肌收缩力下降[5,18,20]，通过组织多普勒可观察到二尖瓣收缩期峰值速度下降[20]。NF-κΒ途径是细胞对外界刺激反应的一个关键组成部分，TNF-α可以明显增加NF-κΒ的磷酸化，促进氧化应激和活性氧物质的生成，从而导致心肌细胞凋亡，长期持续表达的TNF-α促进心肌细胞凋亡，参与多种心血管疾病的病理生理过程，如扩张型心肌病、心肌梗死、心衰等[21]。在TNF-α过度表达的转基因鼠模型体内，可以观察到MMPs活性明显增加，MMPs活化后进一步促进胶原纤维降解，从而使肌纤维束重排，导致室壁变薄，心室扩张，心功能下降[22]。Sliwa等[23]将28名扩张型心肌病患者随机分成乙酮可可碱(PTX，二甲基黄嘌呤衍生物)治疗组和安慰剂组，6个月后发现，治疗组TNF水平明显下降，NYHA分级、LVEF较安慰剂组明显改善。PTX通过下调局部细胞因子介导的NOS途径，抑制TNF-α和NF-κΒ合成[5]。

　　三、IL-6与慢性心衰

　　IL-6在炎症反应急性期主要由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等产生，IL-1、TNF-α和干扰素均可诱导IL-6生成，其半衰期不超过6 h，是炎症反应急性时相的重要炎症介质，IL-6与受体结合后表现多种生物学效应，包括分泌抗体、促血细胞生成、血小板生成，刺激肝脏合成急性时相蛋白，参与炎症反应等[17,24]。在心衰的动物模型发现，左心室心肌IL-6基因表达水平较正常组明显增高[25]。慢性心衰IL-6水平增高与交感神经兴奋性增强和RAS系统激活有关，有研究发现IL-6水平与血浆去甲肾上腺素呈明显相关性[17,26]。IL-6刺激促纤维化因子表达，如转化生长因子(TGF-β)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)，TGF-β刺激细胞转化成成纤维细胞，基质蛋白和结合素合成增加，MMPs合成降低，增加胶原合成，降低细胞外基质降解，使组织纤维化[7]。IL-6降低心肌收缩性，这种负性肌力作用是通过激活NOS生成NO介导的[17,24,27]。在动物离体心肌实验发现，IL-6负性肌力作用伴随细胞内cCMP升高，使用NOS抑制剂后，这种作用被阻断[24,27]。动物实验发现[24]，IL-6降低成年鼠心室肌细胞收缩性和Ca2+应答反应，主要原因是抑制肌浆网功能，降低磷蛋白的磷酸化，磷蛋白是肌浆网的调节泵，去磷酸化后降低肌浆网Ca2+ 泵对Ca2+ 亲和力，磷酸化后则作用相反，这种磷酸化反应是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶PKA来实现的，具有NO依赖性，因此使用NOS抑制剂可降低磷蛋白磷酸化。

　　四、黏附分子与慢性心衰

　　慢性心衰时交感神经兴奋性增强，RAS被激活， Ang-Ⅱ分泌增加，研究证实，Ang-Ⅱ在体外通过内皮细胞上调细胞间ICAM-1和血管细胞黏附分子(VCAM-1)表达，在体内也可促可溶性细胞黏附分子(sICAM)释放。此外，氧化应激激活了一个重要的转录因子NF-κΒ，通过免疫和炎症介导，促ICAM-1生成[9]，一些炎症介质也参与介导ICAM-1的表达，如：TNF-α通过激活转录因子NF-κΒ，上调不同细胞的ICAM-1水平，在TNF基因敲除鼠发现，NF-κΒ减少，ICAM-1 mRNA表达较野生型鼠明显减少[9,28];CRP对内皮细胞有直接的促炎症反应作用，诱导sICAM表达，虽然内皮细胞是ICAM-1的主要细胞来源，但是在慢性心衰时，还可以来源于其他细胞，如表达于血小板的P选择素，表达于巨噬细胞和树枝状细胞的VCAM-1[9]。ICAM-1通过介导细胞间相互作用和细胞因子的生物活性，参与慢性心衰发展，白细胞通过ICAM-1黏附于血管内皮细胞，穿出血管内皮[29]，浸润后产生细胞因子和生长因子，刺激平滑肌细胞增生，表达iNOS，产生NO，细胞外基质和间质胶原过度产生，致血管内皮功能损坏，此外降低冠状动脉储备，减少心肌灌注，使心肌细胞和内皮细胞凋亡，产生细胞毒性，抑制心肌收缩，使心肌细胞纤维化，心功能降低[9,30]。有研究表明，慢性心衰患者血浆ICAM-1水平明显增高，与心衰的严重程度呈明显正相关性[30]。

　　五、IL-10与慢性心衰

　　IL-10是由免疫活性细胞(主要是单核细胞和巨噬细胞)产生的多向性细胞因子，被认为是体内一种重要的调节免疫反应和抗炎的细胞因子，能阻止多种促炎症细胞因子生物学作用，其中包括TNF-α，主要是通过抑制NF-κΒ的活性，从而抑制TNF-α所致氧化应激反应[31-32]，且能增加可溶性的肿瘤坏死因子受体(TNFR)的表达，降低TNF-α的生物活性，减缓慢性心衰的发展[17]。有临床研究表明，慢性心衰患者血浆IL-10水平明显高于正常对照组，且在NYHA Ⅲ、Ⅳ级组高于NYHAⅡ级组[33]，IL-10通过减少TGF-β的表达，减缓心肌重构的病理过程，延缓慢性心衰的进展，而IL-10水平下降则是慢性心衰恶化的重要病理生理机制[32,34]。

　　慢性心衰时炎症反应、氧化应激、神经内分泌系统形成相互作用的网络，NO合成，自由基生成，细胞凋亡，Ca2+ 平衡失调，收缩蛋白脱敏，从而引起心肌细胞结构改变，如坏死、纤维化、心肌肥厚、心室扩张、心功能进行性下降、心衰程度恶化[9]。目前治疗慢性心衰的常规方案(β受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体阻断剂)未能明显改善慢性心衰的患病率和死亡率，增加控制炎症反应、抗氧化应激药物有望改善其预后，但有些使用抗氧化剂(奥昔嘌醇)或抗氧化维生素(VitE)，以及TNF-α拮抗剂(依那西普、英利昔单抗)试验结果差强人意，并未明显降低慢性心衰死亡率以及改善患者生活质量[2,18-19]，是否不同类型、不同阶段的慢性心衰有不同的炎症反应，需要针对不同病因和不同程度的慢性心衰提出特定的抗炎、抗氧化治疗方法，尚需进一步研究。

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