常用临床和超声指标对心脏再同步化治疗效果的预测价值

　　作者：巩雪　宿燕岗　潘文志　崔洁　潘翠珍　王蔚　柏瑾　秦胜梅　葛均波　舒先红 作者单位：200032　复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所心超室(巩雪、潘翠珍、舒先红)，心内科(宿燕岗、潘文志、崔浩、王蔚、柏瑾、秦胜梅、葛均波)

　　【摘要】 目的　评价常用超声指标、血清氨基末端脑钠素前体(NT-proBNP)及QRS波时限(QRSd)在预测心脏再同步化治疗(CRT)效果中的价值。方法　选择因难治性心力衰竭行CRT治疗的患者80例，于术前及术后6个月行超声心动图检查，获取常规二维超声参数、同步性参数;于术前及术后7 d完善血清NT-proBNP及心电图QRSd检测。以治疗后6个月左心室收缩末期容积较术前减小≥15%为治疗有效。结果　术前同步化指数(Ts-12SD)对CRT疗效有预测价值(AUC=0.703，P=0.019;Ts-12SD≥34.6 ms时敏感度及特异度分别为61.8%和70.6%)，余同步性指标对CRT疗效无预测价值(P>0.05)。术前NT-proBNP水平对CRT疗效亦有预测价值(AUC=0.75，P=0.005)。术前QRSd对CRT疗效无预测价值(P>0.05)。结论　常用超声心动图指标中，仅Ts-12SD能预测CRT疗效。术前NT-proBNP水平对CRT疗效有一定的预测价值，而术前QRSd不能预测CRT疗效。

　　【关键词】 心力衰竭,治疗结果,超声心动描记术;　心脏再同步化治疗;　QRS波时限;　氨基末端脑钠素前体

　　【Abstract】　Objective　To assess the value of echocardiographic parameters， N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)， and the duration of QRS wave (QRSd) in predicting the response to cardiac resynchronization therapy (CRT).Methods　Eighty patients accepted CRT because of refractory heart failure were enrolled. Echocardiography was performed to acquire two-dimensional echocardiography parameters and to evaluate inter-and intra-ventricular dyssynchrony before and after 6 months of CRT. The concentration of NT-proBNP was detected and QRSd was measured before and after 7 days of CRT implantation. At least 15% reduction in LVESV at the 6-month after CRT was defined as responders. Results　The standard deviation of time to peak myocardial systolic velocity of all 12 LV segments(Ts-12SD) is relatively valuable in predicting CRT responders (AUC=0.703， P =0.019; Ts-12SD≥34.6 ms has the relatively high sensitivity of 61.8% and specificity of 70.6%)， other synchrony parameters could not predict the response to CRT(NS). The level of NT-proBNP before CRT implantation could predict the response to CRT (AUC=0.75，P=0.005). The QRSd could not predict the response to CRT(NS).Conclusions　Only Ts-12SD of echocardiographic parameters which were usually used could predict the response to CRT. The level of NT-proBNP before CRT implantation is valuable in predicting the response to CRT. The QRSd could not predict the response to CRT.

　　【Key words】　Heart failure;　Treatment outcome;　Echocardiography;　Cardiac resynchronization therapy;　QRS duration;　N-terminal pro-brain natriuretic peptide

　　近年来，一系列的大型研究证实心脏再同步化治疗(CRT)可以提高心力衰竭患者的心功能，改善其症状，也可以降低患者的死亡率。然而，即使按指南推荐的标准选择患者，仍有约30%的患者对治疗无反应。由于CRT治疗费用昂贵，应尽量避免CRT治疗无反应，因此寻找术前预测CRT疗效的最佳指标意义重大。超声心动图例如M型超声、频谱多普勒和组织多普勒显像(TDI)是目前评估心脏机械同步性最常用的方法，也是最常用于预测CRT疗效的技术手段之一。然而，关于超声心动图能否预测CRT疗效，目前研究结果不一。QRS波时限(QRSd)及血清氨基末端脑钠素前体(NT-proBNP)水平对CRT的预测价值也未完全明确。本研究旨在比较和评价常用的超声和临床指标在预测CRT疗效中的价值，期望找到一个预测CRT疗效的最佳参数。

　　对象与方法

　　1. 研究对象：选择2006年9月至2009年12月在复旦大学附属中山医院因心力衰竭住院行CRT治疗的患者80例，其中男58例，女22例;平均年龄(61±11)岁。患者的入选条件为：(1)缺血性或非缺血性心肌病;(2)顽固性心力衰竭，药物治疗效果不佳;(3)窦性心律;(4)NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级;(5)左心室射血分数(LVEF)≤35%;(6)左心室舒张末期内径(LVEDd)≥55 mm;(7)QRSd≥120 ms;(8)患者签署手术同意书及知情同意书。

　　2. 手术操作：术前通过二维超声及TDI了解心力衰竭左心室的不同步情况及左心室收缩最延迟的部位，以协助确定靶静脉，为左心室电极植入位置提供参考。均采用左侧锁骨下静脉穿刺法导入导管和导线。采用冠状静脉窦(CS)逆行法造影，了解冠状静脉及其分支的情况。结合X线影像及患者术前TDI结果，确定靶静脉，沿导引钢丝尽量将左心室电极插入到靶静脉的远端。然后经左锁骨下静脉依次植入及固定右心房、右心室电极导线，并与脉冲发生器连接。所有患者术后均予以标准的心力衰竭药物治疗方案。

　　3. 超声心动图测量：于CRT术前1周及术后6个月，应用超声技术评价心室间和心室内同步性。所有超声心动图检查由同一有经验的超声医师采图和分析。采用GE公司VIVID 7超声诊断仪和M3S探头，至少采集连续3个心动周期进行脱机分析。使用二维超声心动图，在胸骨旁长轴切面测量LVEDd、左心室收缩末期内径(LVESd)和左心房内径(LAD)，采集心尖四腔心切面，用Simpson法测量左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)，计算LVEF。M型超声测量室间隔和左心室后壁达最大位移点的时间差即室间隔与左心室后壁间的收缩延迟时间(SPWMD);采集心尖四腔、三腔和两腔心切面彩色多普勒组织速度图像，测量QRS波起点距左心室12节段收缩速度峰值的时间(Ts)，并计算其标准差(Ts-12SD);应用脉冲频谱多普勒在心尖五腔心切面主动脉瓣口采集脉冲多普勒频谱，测量QRS起始点距脉冲多普勒频谱起始的时间即主动脉射血前时间(APEI)，在大血管短轴切面肺动脉瓣口采集脉冲多普勒频谱，测量肺动脉射血前时间(PPEI)，两者之差为心室间机械延迟(IVMD)。连续测量20例患者的同步性参数，计算观察者内差异，显示较好的可重复性。SPWMD、PPEI、APEI测量的变异度分别为8.5%、4.2%、3.8%。

　　4. 心电图测量及血浆NT-proBNP检测：于术前及术后1周运用常规体表心电图(走速50 mm/s，振幅 10 mm/mV)，在Ⅱ、V1及V6导联选择最宽QRS波进行测量。测量3个QRSd后取其平均值为最终测值(术后QRSd定义为起搏信号至QRS波群终点的宽度)。ΔQRSd=术前QRSd-术后QRSd。于术前及术后1周抽取空腹静脉血5 ml，以酶联免疫法测定血浆NT-proBNP的浓度，具体方法参考我们之前发表的文献[1]。血浆NT-proBNP水平以pg/ml为单位记录，由于其分布呈非正态性，将之对数转化后以log(NT-proBNP)表示。

　　5. 统计分析：应用SPSS 11.5统计软件分析。计量资料采用均数±标准差(x-±s)表示，组内前后比较采用自身配对t检验，两组间比较采用两样本均数比较的t检验，非正态分布数据间比较用秩和检验。计数资料以百分数表示，比较用卡方检验。通过受试者工作曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)评估各指标对CRT疗效的预测价值，计算ROC曲线下面积(AUC)(AUC=0.5表示指标无诊断效能，AUC=1.0代表最佳的诊断效能)，并对其进行检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　结　　果

　　1. 患者特征(表1)：共有70例患者已经完成术前及术后至少6个月的超声随访，最长随访时间为3年。其中男54例，女16例，平均年龄(60±11)岁。以CRT治疗6个月后，LVESV减小≥15%为CRT有效。据此将所有患者分为CRT有效组和无效组，其中无效组27例，男23例，女4例;有效组43例，男31例，女12例，有效率61%(43/70)。术前一般情况如年龄、性别构成、心功能分级、基础心脏疾病及心律失常构成等两组间差异无统计学意义(均P>0.05)。

　　2. 常用超声指标对CRT疗效的预测价值(表2，图1)：术前两组的常规二维超声指标包括LVEDd、LVESd、LAD、LVEDV、LVESV，均无统计学意义，提示这些指标均不能预测CRT疗效。同步性指标中除Ts-12SD有效组高于无效组[(42.03±16.33)ms vs.(33.04±8.33)ms，P<0.05]，余指标差异无统计学意义。ROC曲线显示上述二维超声参数不能预测CRT疗效，常用同步性指标(包括SPWMD、APEI、PPEI、IVMD、Ts-12SD)中只有Ts-12SD对CRT疗效有一定的预测价值(AUC=0.703，P=0.019)，当取Ts-12SD≥34.6 ms时，敏感度和特异度最大，分别为61.8%和70.6%。

　　3. 常用临床指标变化特点及其对CRT疗效的预测价值(表2，图2)：术前CRT有效组和无效组的log(NT-proBNP)差异有统计学意义(P=0.007)，QRSd差异无统计学意义(P>0.05)。术后1周CRT有效组的log(NT-proBNP)较术前降低(P=0.048)，QRSd与术前比较无明显变化(P>0.05)，CRT无效组的log(NT-proBNP)和QRSd与术前比较均无统计学意义(均P>0.05)。ROC曲线显示术前log(NT-proBNP)对CRT疗效有预测价值(AUC=0.75，P=0.005)，当取log(NT-proBNP)≤3.04(NT-proBNP≤1096 pg/ml)时敏感度和特异度最大，分别为48.3%和94.1%。而术前QRSd及ΔQRSd均不能预测CRT疗效(P>0.05)。表1　CRT有效组和无效组基本情况比较表2　CRT有效组和无效组超声指标、log(NT-proBNP)及QRSd比较

　　讨　　论

　　本研究共随访了NYHAⅡ级以上、LVEF≤0.35、LVEDd≥55 mm、QRSd≥120 ms、已接受最优化药物治疗的患者70例，应用超声心动图包括M型超声、频谱多普勒、TDI，心电图QRSd和血浆NT-proBNP水平等来评价CRT疗效，并探讨预测CRT疗效的最佳参数。

　　1. 常用超声指标对CRT疗效的预测价值：术前CRT有效组和无效组的腔室大小、容积、LVEF等无统计学意义，同步性指标方面除有效组的Ts-12SD更大外，余指标无差异，这提示除Ts-12SD外，常用的超声指标均不能预测CRT疗效。研究发现，CRT有效组在术后6个月时除了常规二维超声心动图参数如LVEDd、LVESd、LAD、LVEDV、LVESV和LVEF等较术前明显改善外，其Ts-12SD也较术前明显改善，而CRT无效组的上述各指标与术前比较均无明显变化。ROC曲线分析表明术前Ts-12SD是所有常用同步性指标中惟一能预测CRT疗效的指标，再次印证了前面的分析结果。该结果也与Yu等[2]的结果一致，表明在众多传统的评价心脏同步性的指标中，Ts-12SD仍然是稳定性最好，较能反映心脏同步性的指标。Yu等[2-3]认为Ts-12SD是左心室重构逆转的独立预测因子，Ts-12SD≥32.6 ms预测CRT反应的敏感性和特异性可达94%和83%[4-5]。但2009年公布的PROSPECT研究表明任何单一的超声心动图参数均不能评估心脏同步性及预测CRT疗效[6]。该研究认为TDI参数及IVMD的测量重复性很差。本研究因为是单中心研究，随访过程由同一有经验超声心动图医师完成，不存在观察者间差异，在控制观察者内差异后发现，相对其他常用参数，Ts-12SD的重复性尚稳定。但是Ts-12SD预测CRT疗效的ROC曲线下面积仅0.703，敏感度和特异度分别为61.8%和70.6%，提示Ts-12SD在预测CRT疗效方面敏感度和特异度还未达到最佳，这可能与常规超声技术本身的缺陷有关，如多普勒技术受超声束角度的影响等。

　　2. QRSd及NT-proBNP对CRT疗效的预测价值：我们研究了心电图QRSd以及近年备受关注的NT-proBNP对CRT疗效的预测价值，发现术前QRSd不能预测CRT疗效，与Yu等[3]的结论一致。ΔQRSd在CRT有效组和无效组之间亦无统计学意义，ΔQRSd也不能预测CRT疗效。Mollema等[7]通过较大的样本量评价了术前QRSd对CRT的预测价值，发现无论以临床症状改善还是心室重构改善作为有效标准，术前QRSd均不能预测CRT疗效;术前QRSd和CRT疗效无相关性[8-9]。

　　NT-proBNP主要由心室肌细胞分泌并反映心室功能，心功能不全时患者神经内分泌激活，心室肌细胞分泌NT-proBNP增加，血浆中NT-proBNP浓度也随之增加，因此血浆NT-proBNP水平能反映心脏的功能状态，已成为心力衰竭研究中的一个重要指标，在心力衰竭的诊断和预后判断方面都有重要意义。关于NT-proBNP在CRT疗效中的预测价值研究较少，且结论不一。Ding等[10]的研究发现，术后3个月BNP的变化值能预测CRT疗效。CARE-HF研究显示基线NT-proBNP水平虽不能预测CRT疗效，但可以预测CRT患者死亡率[11]。我们的研究发现术前log(NT-proBNP)水平对CRT反应有预测价值，ROC曲线下面积为0.751，当取log(NT-proBNP)≤3.04(NT-proBNP≤1096 pg/ml)时敏感性和特异性最高。术前NT-proBNP浓度越高，表明心功能越差，而心功能越差，对CRT反应越差[12]，因此术前NT-proBNP浓度对CRT疗效的预测价值是浓度越低效果越好。

　　总之，在超声心动图评价同步性的常用指标中，Ts-12SD是最稳定、可靠性最好的一个指标，并且操作简单，分析快捷，还能直观反映不同步的壁段，在CRT入选患者和长期随访中仍然是一个简便实用的指标。 NT-proBNP作为心力衰竭评价的重要指标，对CRT疗效预测也有一定预测价值。

　　(本文图片见光盘)

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