微量元素与不良妊娠结局的研究进展

孕妇营养状况直接影响胎儿的生长发育,妊娠妇女血液微量元素含量是评价母婴营养状况的一项重要指标。随着人体微量元素医学的发展,国内外有很多微量元素摄入不足或缺乏对母婴危害的报道,现将其研究进展综述如下。 

1 微量元素的生物学作用及其临床意义

人体由60多种元素所组成,根据其在人体内含量的不同,可分为常量元素和微量元素两大类。凡是占人体总质量的万分之一以上的元素,如钙、镁等,称为常量元素;凡是占人体总质量的万分之一以下的元素,如铁、锌、铜、锰、硒、铬等,称为微量元素。我们通常将一些常规检测的常量元素和微量元素通称为“微量元素”,其与人类健康息息相关,在调节机体酶促反应、维持免疫功能、参与激素合成等多种生物效能中发挥着重要意义。与不良妊娠结局有关的元素主要包括铜(Cu)、锌(Zn)、钙(Ca)、镁(Mg)、铁(Fe)、硒(sc)、锰(Mn)、碘(I)等元素。

Cu元素绝大部分以铜蓝蛋白形式存在,具有保护机体细胞免受超氧离子的毒害,保证胎儿正常生长发育和免疫作用,主要分布在肌肉和骨骼,参与维持正常的造血功能、维护中枢神经系统的完整性,促进骨骼、血管和皮肤健康。孕妇缺乏易致早产、胎膜早破,胎儿缺乏致神经系统受损,且与营养性小细胞贫血有关。Zn是人体200多种酶和核酸的组成部分和激活剂,直接参与体内DNA和RNA的合成、转录和复制,对人体免疫系统及胎儿神经系统的发育具有重要意义。孕后期3个月摄人不足,可致胎儿生长受限、先天畸形、胎死宫内等[1],摄人过量可抑制Cu的吸收而致贫血和白细胞减少[2]。Ca是骨骼、牙齿的主要成分,在维持肌肉、神经兴奋、酶的激活方面起重要作用。Ca缺乏会影响胎儿骨骼、牙齿发育,且低血钙引起甲状旁腺激素素(PTH)分泌增加,激活腺苷酸环化酶,使细胞内环磷酸腺苷增加,进而线粒体库释放Ca2+人胞浆,细胞通透性增加,C'+离子内流致细胞内浓度增加,启动平滑肌球蛋白与肌动蛋白而发生血管收缩,引起妊娠期妇女血压升高[3];因此孕妇缺钙可引起妊高征,加重产后出血;胎儿缺钙可致骨化障碍,同时母体动员骨钙来弥补钙摄人不足而致母体更加缺乏。Mg元素作为体内许多酶反应的辅助因子,可激活很多酶,参与体内一系列新陈代谢过程,包括骨及细胞的形成,与神经肌肉和心脏功能密切相关。Mg缺乏可致肌肉震颤,心动过速等;Mg、Ca元素同时缺乏可致手足抽搐等;Mg含量增加可引起外周血管扩张、血压下降。Fe是构成血红蛋白和肌红蛋白的主要成分,不仅参与氧的运输、储存和利用,还参与细胞色素酶、过氧化物酶、激素等的合成[1]。孕妇缺乏可发生缺铁性贫血,导致胎儿慢性缺氧,易发生早产和围生儿病死。Se是抗氧化酶-谷胱甘肽过氧化物酶(GsH·PX)的必需成分,该酶能催化还原型谷胱甘肽变成氧化型谷胱甘肽,使有毒的过氧化物(R00H)还原成无害的羟基化合物,并使H202分解。Se参与稳定细胞膜和清除自由基,从而保护细胞免受损伤;还能刺激免疫球蛋白及抗体的产生,增强机体免疫力。Se缺乏是克山病的重要原因已被证实,还可导致人体生长发育停滞、免疫功能降低、劳累后头晕、心悸、疲乏、气短、恶心、促进血管病的发生等。Mn是体内一些酶的组成成分或激活剂,参与体内蛋白质、糖类、脂肪组织的代谢,也是Mn-SOD的重要成分。Mn缺乏可致生长停滞、骨骼畸形、生殖功能紊乱、抽搐和新生儿运动失调等症状,另外还会出现低胆固醇血症、体质量减轻、头发和指甲生长缓慢等。碘是参与合成甲状腺素的主要原料,从而影响机体的代谢及生长发育。孕妇碘摄人不足,可发生单纯性甲状腺肿,严重缺碘者可导致胎儿大脑与身体发育迟滞,形成克疔病。胎儿及新生儿缺碘则可引起呆小症、智力迟钝、体力不佳等严重发育不良。碘过多可造成碘中毒,刺激甲状腺功能亢进。

2 微量元素与不良妊娠结局微量

元素的不平衡与许多妊娠并发症有密切关系,可能导致流产、早产、死胎、宫内发育不良、畸形、胎膜早破等不良妊娠结局。

2.1 微量元素与妊娠剧吐和妊高征的关系 妊娠剧吐是妊娠期特有疾病之一,70%-80%的孕妇妊娠期间出现恶心,50%的孕妇出现呕吐,0.1%-2.0%发展为妊娠剧吐[4],除与雌激素、孕激素、绒毛膜促性腺激素等有关外,还可能与Zn和Mn元素的缺乏有一定关系[5],提示孕妇在孕前应进行微量元素必要的补充,以降低妊娠剧吐的发生率。妊高征是孕妇最常见的并发症,发病率有明显上升趋势,是导致孕产妇和围生儿病率及病死率增加的常见原因之一。现已发现Ca、Mg、Zn、Se元素缺乏与子痫前期的发生、发展有关,Ca、Mg等起最为重要的作用,Zn、Cu、Mn、Fe等则起较为重要的作用[6]。Kiilhoma等[7]发现,Cu在子痫前期重度时显著低于正常孕妇。但另有报道妊高征时血清铜显著增高[8]或无改变。血清Zn降低可能与妊高征发生有一定关系,脐血清Zn含量高低取决于胎盘转运功能,过期妊娠及妊高征易伴胎盘功能减退,转运Zn能力随之下降,脐血清Zn含量也随之降低[9]。孕期血清Zn降低与胎儿生长发育、胎盘主动转运、血液稀释及血浆皮质激素升高有关[10]。妊高征患者血浆Ca离子水平与正常孕妇比较既有不变的报道[11],也有降低的报道[12]。据报道[13],正常孕妇血清镁低于非孕妇女,而妊高征时血清镁并非呈低值,有时甚至较正常孕妇增高。Fe过剩增加了子痫发生的可能[14]。姬超等[15]发现,妊高征患者血清Fe含量高于正常妊娠者,Ca、Zn含量均明显低于正常晚孕妇女(P均<0.01),Cu含量与正常晚孕组比较无明显差别。子痫前期轻、重度患者血清中Mg含量明显高于2个对照组(P均<0.01),子痫前期轻度患者血清Mg含量与对照组相比无明显差别。

2.2 微量元素与先兆流产、早产及死胎的关系 万波等[16]早期研究发现,早期及晚期先兆流产组与各自对照组比较,Se、Fe、Cu明显下降(P均<0.05),Mn、Zn无明显变化(P均>0.05);早产组与对照组比较,Se明显下降(P<0.05),Mn、Fc、Cu、Zn下降不显著(P均>0.O5)。同年,朱文彪等[17]研究了微量元素与先兆流产及死胎的关系,同时对先兆流产组新生儿血微量元素浓度水平进行了检测,发现先兆流产组、死胎组孕妇血Cu,Zn浓度明显低于正常妊娠组(P均<0.05),Zn浓度变化与万波等人的研究不一致;先兆流产组新生儿血Fe、Cu、Zn浓度明显低于正常妊娠组新生儿(P均<0.05).表明孕妇及胎儿体内Se、Fc、Cu、Zn等微量元素水平异常可致流产、死胎及早产。

2.3 微量元素与胎膜早破(Prom)的关系 胎膜早破指临产前的胎膜破裂;未足月胎膜早破指妊娠未满37周发生的Prom,是妊娠中、晚期并发症,严重威胁母婴健康。2008年,万波等[16]发现胎膜早破孕妇Se元素明显下降(P<0.O5),Mn、Fe、Cu、、Zn下降不显著(P均>0.O5)。201l年的调查资料显示[18],孕28-37周胎膜早破孕妇血清Cu、Zn含量显著低于正常孕妇(P均<0.05);血清Se、Ca含量无明显差异(P均>0.05),虽然调查结果不一致,但却证实Cu、Zn、Se元素与胎膜早破有着密切关系。

2.4 微量元素与产后出血的关系 产后出血是分娩期严重并发症,也是我国孕产妇死亡的主要原因。有调查发现[19],随着产后出血量增加,血清Ca和Zn水平明显降低(P均<0.05),血清Mg、Cu和Fe水平没有明显变化(P均>0.05)。

2.5 微量元素与胎儿生长受限(FGR)及胎儿生长发育不良的关系 孕妇体内某些常量和微量元素等缺乏会导致胎儿宫内发育受限[20-22]。母体Zn、Fe元素有效摄人与胎儿宫内生长受限(IUGR)及其生长发育密切相关[23-24]。国内学者也发现[25]孕晚期母亲Zn、Ca、Fe缺乏与FGR发生的有关。2011年,曲巧玲[26]选取180例孕妇,研究了维生素和微量元素状况对胎儿生长发育的影响,结果显示,胎儿宫高与孕妇胎龄和产前血清维生素A水平正相关,新生儿出生体质量及身长与孕妇产前血清维生素A和Fe正相关,表明孕妇维生素及微量元素摄人不平衡会对胎儿的生长发育产生直接影响。同年,关海兰等[27]人对225例新生儿脐血微量元素的调查发现,发育不良儿组脐带血血清中Zn、Se、Mn、Fc、Mg、Cu、铬(Cr)含量明显低于对照组(P均<0.05),表明Zn、Se、Mg、Cu、Cr缺乏可致宫内发育迟缓;其中巨大儿组脐带血血清Fe含量亦明显低于对照组(P<0.05)。

2.6 早产儿视网膜病变(ROP) ROP是一增殖性的视网膜病变,已成为小儿致盲的主要原因。高浓度氧可诱导ROP的发生,其原因主要是有一些血管活性因子的参与,另外还有氧自由基的损伤。由于微量元素参与生物氧化代谢,其缺乏可导致抗氧化酶活性的减弱和视网膜组织抵抗氧化损伤的作用减弱,而致ROP[28]。2012年,陈玲[29]人选了28例早产儿和18例正常足月儿,观察早产儿血微量元素及用氧对ROP发病的影响,结果显示早产儿血清Cu显著低于足月儿,RoP组早产儿的血清Cu下降的程度更大,推测Cu元素缺乏可能增加ROP的发生风险;早产儿特别是发生ROP的患儿血清Se的含量明显低于足月儿和非ROP患儿,说明Se的缺乏可能导致视网膜氧化损伤的加重,增加ROP发生的危险。早产儿体内微量元素Cu、Se含量的不足可能减弱抗氧化酶的活性而增加ROP的发生。提示给可能早产的高危孕妇服用弘可有效预防ROP的发生[30]。

2.7 出生缺陷 出生缺陷是胎儿出生时就存在的各种结构性畸形及功能异常的总称。在我国每年2000万的新生儿中约有100万出生缺陷儿[31],发生率约5%。微量元素缺乏或过多均会影响胚胎的正常分化和发育,导致先天性畸形或者死亡。

早年动物实验显示交配前给雌鼠严重缺Zn饲料,几乎50%胚胎会发生死亡;若在早孕期给予缺Zn饲料饲养,几乎半数胎仔发生畸形[32]。孕妇严重缺Zn会大大增加胎儿发生畸形的概率[33],而Zn含量不足可影响核酸遗传信息携带,若发生在生殖细胞,则表现为畸形[34]。孕妇缺Zn不仅可致胎儿生长发育迟缓、停滞,还可导致染色体畸变造成流产甚至造成多发性先天性畸形,尤其大大增加了中枢神经系统畸形发病率[35]。Zn缺乏产生畸形的机制主要是缺Zn导致了正常染色质重组和基因表达的异常[36],从而使细胞增殖和分化受到影响。实验已经证实皮下注射Zn也可以预防畸形发生[37]。国内汪竞成等[38]人选鲳例出生缺陷新生儿和产妇,分别从母体间、胎儿间、母血与脐血间3个不同角度比较了血液微量元素水平,结果(与国外一些报道[32-35]不一致)显示:①母体间(即有出生缺陷的产妇与健康对照组产妇间)血液微量元素含量比较,出生缺陷产妇Cu、Zn水平高,Fe水平低,差异有统计学意义;②胎儿间(即出生缺陷儿与健康正常儿间)血液微量元素含量比较,缺陷儿的Cu、Zn水平高,Fe水平低,差异有统计学意义;③母血与脐血间微量元素比较,有出生缺陷的母血与脐血的全血Cu、Zn、Fe元素含量差异无统计学意义,健康对照组脐血Zn明显低于母血(P<0.01)。提示微量元素对胚胎的发育有重要影响,缺乏或过多均会导致出生缺陷;正常母一胎间有元素屏障功能,功能异常可导致出生缺陷。

唇腭裂是人类常见的出生缺陷,我国发生率仅次于神经管畸缺陷,位居第二[39]。国外报道[40]唇腭裂患儿母亲摄人Ca、Fe、Zn、Mg等矿物质明显低于正常对照组。王芳等[41]在对小鼠的动物实验中观察到低锌饮食组小鼠胚胎腭裂的发生率远远高于正常对照组和高Zn饮食组。表明母体血清Zn含量与子代腭裂的发生密切相关,在相同的致畸条件下,通过饮食摄人足量Zn元素可对腭裂畸形的发生起到一定的预防作用。出生缺陷的主要危险因素有很多,而孕期补充Ca、Fc等微量元素及营养素是保护性因素[42]。

3 回顾与展望 

随着生活水平及微量元素医学的发展,人们对孕前及孕期补充微量元素重要性的认识也在不断提高,有些地区已经将“微量元素”检测项目列人孕期体检的常规检查项目之中,能够做到及时监测及时合理适量补充。对于不能监测孕期微量元素水平的地区,建议常规补充以下几个重要微量元素。①Fe:我国推荐孕妇膳食中铁的日供给量为28mg[43],主张自怀孕4-5个月开始口服硫酸亚铁0.3g或富马酸亚铁0.2g,每日1次。②Ca:孕期Ca贮存需增加30g,用于供应胎儿骨骼、牙齿发育。我国推荐自怀孕16周起每日摄人Ca 1000mg,孕晚期增至1500mg,以服用枸橼酸钙为佳。③Zn:孕期Zn总需求量为375mg,推荐孕妇每日从膳食中补Zn20mg。④碘:我国推荐孕妇每日膳食中碘的供给量为175ug,孕后期以每周进食1次海带为宜。

综上所述,笔者发现关于微量元素摄人不平衡导致不良妊娠结局的报道并不完全一致,关于孕期微量元素不平衡对妊娠结局影响的结果及机制还有待进一步研究。

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