潮热的非雌激素治疗进展

潮热是最常见的围绝经期症状之一,亚洲女性发病率为 20%~50%,欧美地区女性则可达75%。癌症患者因为化疗、盆腔放疗可以导致卵巢早衰,因此更容易有潮热症状。乳腺癌患者中,因接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗、卵巢切除或使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)引起治疗性卵巢抑制,因此潮热发生率更高。国内上海地区针对乳腺癌确诊后6个月的患者围绝经期症状的调查显示,潮热的发病率在此人群中可达44%[1]。潮热发生的病生理机制复杂。人体体温受下丘脑调控,维持在一个稳态范围里,称为体温调节区。当体温超过此区正常上限,可诱发血L管扩张并伴出汗,从而代偿性降低体温[2] 。雌激素是治疗潮热最有效的治疗药物,可减轻潮热程度高达8O%~90 %。然而,雌激素疗法对乳腺癌、深静脉血栓患者等属于禁忌证,所以潮热的非雌激素类药物治疗研究已成为新的热点问题。本文将介绍潮热的非雌激素治疗的方法及疗效。

 1.新型抗抑郁药:新型抗抑郁药主要通过抑制5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素等物质的重摄取而治疗潮热,效果确切,可用于不愿意接受激素治疗或激素治疗无效的患者,目前可用的药物有文拉法辛、去甲文拉法辛、帕罗西汀、依他普伦、西酞普兰等。

文拉法辛和去甲文拉法辛为5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI),后者是前者的活性代谢物的琥珀酸盐形式,研究显示,对健康围绝经期女性和乳癌患者的潮热均有显著疗效。Johnson和Carroll[3]综合比较了文拉法辛和去甲文拉法辛在围绝经期女性中的疗效,结果显示,文拉法辛能减轻潮热37%~61%,去甲文拉法辛为55%~69%。 SNRI类药物口干、恶心等副作用在用药初期均较明显,1周后逐渐减轻,因此建议从小剂量开始服用,逐渐加量。文拉法辛应选用缓释型,起始剂量为37.5mg/d,1周后加量至75mg/d。去甲文拉法辛加量可以更迅速一些,推荐起始剂量为50mg/d,服用3d后加量至100mg/d。SNRI类药物停药需在2周内渐减,不可突然停服。

帕罗西汀为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI),不抑制去甲肾上腺素和多巴胺的重摄取。Stearns等[4]的研究显示,乳腺癌患者服用帕罗西汀10、20mg/d,潮热频率可分别减轻41%和52%。另一项横断面研究显示,帕罗西汀治疗潮热有肯定疗效,但是不同药量间(12.5和5mg/d)疗效无显著差异[5]。帕罗西汀是同型细胞色素P450 2D6(CYP2D6)的强效抑制剂,会抑制他莫昔芬代谢为其活性成分,降低药效,因此服用他莫昔芬的患者禁用。若使用帕罗西汀治疗潮热,应使用控释片帕罗西汀10mg/d,逐渐加量至20mg/d。副作用包括胃肠道不适如恶心等。

2011年,1项关于SSRI药物依他普伦的随机对照研究, 纳人了205名健康围绝经期女性,结果显示,依他普伦10~ ⒛ mg/d治疗8周后,55%女性的潮热有改善(减轻>50%),与安慰剂相比有显著差异,药物副作用轻微[6]。此试验中黑人和白人女性人数相当,结果未见有明显人种间差异。

对于不耐受文拉法辛和帕罗西汀的患者,西酞普兰是一个可替代的选择,它是CYP2D6的弱抑制剂。Loprinzi等[7] 1项前瞻性研究显示,乳腺癌患者服用西酞普兰后潮热评分减低53%,随后1项Ⅲ期安慰剂对照试验结果显示,西酞普兰10~20 mg/d能减轻潮热49%~50%,0 mg/d与20mg/d的剂量疗效相当,但是20mg/d剂量组对其他方面的生命质量有更大改善[8]。

 2.植物药:植物药系指从药用植物中提取的成分,其中黑升麻提取物是用于缓解围绝经期症状最常用的药物。黑升麻的主要活性成分为三萜皂甙,现认为其作为一种神经递质调节物直接作用于神经中枢,通过激动5-羟色胺7受体或绝经后妇女大脑u阿片受体而产生治疗效应,与雌激素样作用无关。北美、欧洲的相关学会和医疗机构均已批准黑升麻为治疗围绝经期的有益药物,主要用于缓解绝经早期的潮热症状。多年来,对黑升麻治疗围绝经期症状进行了大量的研究和严谨的临床试验,大部分试验均证实黑升麻可显著缓解绝经期症状,尤其是潮热、盗汗和情绪波动等症状。Frei-Kleiner等[9]的多中心随机对照试验纳人了122例围绝经期女性,服用黑升麻治疗12周以后,中-重度潮热患者症状缓解47%,与安慰剂相比有显著差异。然而,对黑升麻的作用仍有少数随机、双肓安慰剂对照临床试验未得出明确结论。黑升麻的副作用较轻微,主要为胃肠道反应和皮疹等,研究证明,黑升麻对乳腺和子宫内膜无影响,也与妇科恶性肿瘤的复发无关。目前认为,短期应用黑升麻治疗轻-中度潮热是合理的,现有的黑升麻制剂莉芙敏推荐剂量为每日2次, 每次20~40mg口服。

3.植物雌激素:植物雌激素是一类植物中的非甾体类化合物,在人体内经肠道细菌糖苷酶水解后有雌激素活性, 结合雌激素受体ERα 和ERβ ,不同化合物对受体的亲和力和效价差异很大。植物雌激素主要包含大豆异黄酮及木质素两类,前者主要存在于大豆及红车轴草中,后者主要存在于亚麻仁及全麦里。对植物雌激素的研究起源于东西方女性潮热发病率的差异,饮食结构中富含大豆蛋白的亚洲女性中潮热发病率约为20%,而在大豆制品摄人较少的欧美女性中,潮热发病率可高达75%。北美绝经学会于2011年对大豆异黄酮进行研究,得出结论,大豆异黄酮用于缓解绝经早期的潮热症状有效,对潮热的缓解可达24%~60 %[10]。现有的随机对照试验中大部分显示,大豆异黄酮与安慰剂相比疗效显著,其中三羟基异黄酮(genistein)或雌马酚含量高者效果更优。对于绝经早期出现潮热症状的女性,可试用大豆异黄酮治疗,每日口服量应大于50 mg,持续12周。因大豆异黄酮存在个体耐受差异,且长期服用副作用未明确,故若治疗12周后潮热症状无明显缓解,应考虑改用其他方法治疗。经提取的大豆异黄酮对于乳腺及子宫内膜可能有潜在的危害,故目前不推荐用于乳腺癌和子宫内膜癌患者。

业麻仁中富含木质素,是另一种探讨用于治疗潮热的植物雌激素,2007年前瞻性研究和2006年的随机对照试验显示,其治疗潮热有效[11-12],但2012年发表的一项Ⅲ期临床试验却显示,亚麻仁治疗潮热无明显效果[13] 。由于临床资料很少,目前亚麻仁的作用很难界定。植物雌激素的研究面临着提纯和剂量控制等设计的难题,要得出明确的结论还需要更多的研究。

4.孕激素:研究显示,孕激素及类似物是治疗潮热有效的非雌激素类药物。美国一项针对286例乳腺癌治疗后患者的研究显示,每日口服20mg醋酸甲羟孕酮(DMPA),能显著减轻乳腺癌患者的潮热达77%~81%,且在治疗持续的6个月中疗效一直明显[14] 。肌内注射DMPA与口服DMPA的疗效相近,优点为每次注射药效能维持数周至数月。经皮孕激素乳膏的疗效有很大争议,一项研究显示,健康绝经后女性使用能减轻潮热83%[15],但2009年一项双盲随机对照临床试验却显示,孕激素乳膏与安慰剂间效果无显著差异[16]。孕激素的安全性受到很大争议,妇女健康倡议 (WHI)观察到接受雌孕激素联合治疗的女性乳腺癌风险增高。到底孕激素是否会增加乳腺癌的发病率仍不明确,因此建议在新型抗抑郁药、抗惊厥药物使用无效时方可尝试应用孕激素,但需注意其潜在的副作用。

5.抗惊厥药物:研究显示,抗惊厥药物治疗潮热与新型抗抑郁药物疗效相当,可同样用于激素治疗无效或不愿使用激素的患者,但由于副作用较重,故临床应用较少。加巴喷丁是传统的抗惊厥药物,也是治疗神经痛的麻醉类药物,其结构与神经递质y-氨基丁酸(GABA)相关,但具体作用机制未明确。它不会被代谢,不干扰CYP2D6的活性,也几乎没有药物相互作用。Guttuso等[17] 的随机对照试验显示加巴喷丁能减轻潮热45%~67%。Pandya等[18]针对乳腺癌患者的试验显示,加巴喷900mg/d有明确疗效。加巴喷丁针对的许多靶点恰是潮热加重的环节,因此可以用于治疗复发型潮热。起始治疗剂量为300mg/d,治疗1周后增加至 3OOmg/次、每天2次,再过1周后加量至300mg/次、每天 3次。与文拉法辛相比,加巴喷丁头晕副作用更大,而文拉法辛恶心、食欲减退、便秘等副作用更重,但对情绪控制更好。普瑞巴林相对于加巴喷丁来说是一种新型抗惊厥药,治疗潮热与加巴喷丁疔效相似,但半衰期更长。起始治疗剂量为50mg/d,1周后增加至每次50 mg、每天2次,再过1周增加至每次75mg、每天2次。常见副作用为头晕、体质量增加等。

 6.可乐定:可乐定是一种抗高血压药物,作用于中枢的a2肾上腺素能受体激动剂,通过减少去甲肾上腺素的释放而提高潮热的阈值,对乳腺癌患者有轻度疔效,用于治疗潮热的剂量为0.1mg/d。有研究结果显示,口服及透皮贴剂的可乐定治疗潮热的副作用大于疗效,尤其是睡眠障碍[19]。由于可乐定的副作用如口干、便秘、嗜睡等明显,故临床应用已逐渐减少。

7.镁:镁剂的推荐每日口服量为310~350mg,更高剂量的镁一直用于高血压、子痫和心血管、神经系统疾病的治疗。研究显示,镁离子具有神经、血管活性,并且可能作用于 5-羟色胺受体。Park等[20]1项前瞻性研究予乳腺癌患者口服氧化镁硐400~800mg/d,结果显示,56%的患者潮热减轻>50%,观察到的副作用有头痛、恶心和腹泻。镁剂的作用机制仍需要更多研究和试验以进一步明确。

 8.理疗及行为疗法:针灸可作为治疗潮热的辅助手段之一,其作用机制可能为直接刺激神经末梢,发放神经冲动, 增加阿片肽活性,抑制与潮热相关的降钙素基囚肽。针灸对潮热的疗效,不同研究结论不一。挪威一项随机对照研究将 267例患者分为针灸组和对照组,对照组接受自我调节的建议,结果显示,治疗12周后针灸组明显减轻潮热,但是6~12个月后的随访观察发现两组则无明显差别121。针灸的研究比较困难,因为针灸应由有经验的医师执行,经验不足的医师可能会因操作不当从而导致了 “ 假针灸 ” ,而假针灸组也可能产生一些生理反应。针灸治疗潮热的有效性还需更明确的证明。

星状神经节阻滞是治疗疼痛和血管功能障碍的有效方法,为在颈部星状神经节附近注射局部麻醉药从而引起交感神经药物性切除,起效机制可能为改善交感神经过度兴奋引起的循环障碍、异常出汗等,也有研究认为,通过体温调节lx 的改善而减少潮热。星状神经节阻滞在我国并不常用,近年有所普及,关键在于操作需由临床经验丰富的麻醉专业人员进行,且`有一定的风险。国外两项针对乳腺癌患者的前瞻性研究显示,星状神经节阻滞能显著改善潮热,并且无明显副作用[22-23] 。国内王玲玲等[24]用星状神经节阻滞治疗更午期潮热、出汗患者45例 ,观察到症状有明显改善。星状神经节阻滞在改善痛觉过敏方面也有一定效果,囚此可试用于药物疗效不佳且合并其他更年期症状的患者。

行为疗法越来越受欢迎,因为没有副作川而又有着潸在益处。前瞻性研究显示瑜伽对于治疗血管舒缩症状有效,自我催眠能减轻潮热评分。使用扇子、穿宽松合体的衣服、小口喝冷饮、降低室内温度等均对改善潮热有帮助,饮食调节, 如不喝酒、不吃辣也有益。规律的体育锻炼可以促进血液循环,排汗也有助增强对气温的适应和调节能力,能有效增强对潮热的耐受。英国新近1项研究纳人了96例乳腺癌患者,其中47例每周安排1次认知行为疗法课程,每次课90min,内容包括心理教育、呼吸调控及潮热和盗汗的认知和行为管理方法,9周和26周后认知行为疗法组与常规护理组相比,潮热盗汗显著减轻,并且没有出现副作用[25]。行为疗法对于轻度潮热患者是合理的一线治疗选择。

综上所述,目前研究治疗潮热的非激素类药物及非药物种类众多,选择很多,但许多治疗方法或药物的副作用仍未明确。在潮热的非雌激素治疗试验中,有27%~52%随机对照试验都显示,安慰剂本身即有明显疗效,且安慰剂减少潮热>50%[26],提示,在临床诊疗过程中,给予患者心理支持和患者对药物疔效的期待对潮热的治疗有很强的效应。激素补充治疗对于严重潮热症状的治疗作用是非雌激素治疗不能取代的,而且有非雌激素治疗不能达到的其他益处, 包括骨质疏松的预防,泌尿生殖系统萎缩症状的治疗等等, 当患者有激素补充治疗的禁忌证,或有顾虑时,考虑非雌激素治疗。未来潮热的治疗的研究方向将更多关注于:(1)非药物疗法;(2)不同药物剂量、有效性及安全性,治疗的时间;(3)在治疗中或者停药前如何更为安全地撤药c当前需要根据现有的证据合理制定个体化的治疗,使患者获得最大收益,将副作用降至最低。

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