抗甲状腺抗体与妊娠相关疾病关系的研究进展

抗甲状腺抗体(antithyorid antibody,ATA)包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidase antibody,TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulinantibody,TgAb)。在自身免疫性甲状腺疾病中如桥本甲状腺炎、约67%的产后甲状腺炎、75%的毒性弥漫性甲状腺肿患者血清中均能检测出 ATA。 ATA被认为能通过抗体、补体介导的细胞毒性作用,损伤甲状腺细胞,引起甲状腺功能低下,进而对妇女健康产生不良影响。在育龄期妇女中,甲状腺功能低下和月经异常之间存在关联,严重的甲状腺功能低下甚至可导致卵巢功能障碍, 从而导致不孕。妊娠妇女合并甲状腺功能低下时发生产科并发症,如流产、贫血、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、早产和产后出血等风险增加[1],同时,对胎儿也可造成不利影响,如胎儿大脑发育异常、新生儿呼吸窘迫综合征等,使患儿认知障碍的发生风险增加[2] 。近年来的研究发现,即使在甲状腺功能正常,而ATA阳性的不孕症患者中,发生不良妊娠结局的概率也增加[3-5] 。

不孕症是指正常性生活1年未采取任何避孕措施,而未能成功妊娠。有研究表明,不孕症的发生率约为10%~ 15%。尽管辅助生殖技术(assistant reproduction technology, ART)的不断发展,使妊娠率不断攀升,但仍然存在一部分患者反复体外受精(in-vitro fertilization,IVF)失败,或者反复着床失败,甚至在ART后发生反复的自然流产。影响不孕症包括反复着床失败和反复IVF失败的因素有多种,包括生殖系统解剖异常、遗传因素、感染因素、内分泌因素、免疫因素以及不明原因等。ATA被认为与内分泌激素水平以及机体自身免疫状态相关,提示ATA阳性与不孕症有关。

 已有研究发现,ATA和不孕症之间存在关联[6-10],但迄今为止,关于ATA对不孕症的影响尚未达成共识,也缺乏确切的病理生理机制的研究结果来佐证两者间关系,现就ATA 与不孕症及流产等妊娠相关疾病的关系综述如下。

一、甲状腺生理

甲状腺激素作为重要的内分泌激素参与人体新陈代谢、生长发育、生殖等多种组织器官的活动。甲状腺激素的合成需经历I在甲状腺细胞内经甲状腺过氧化物酶(TPO)氧化成I,并在TPO催化下,置换或碘化甲状腺球蛋白分子的某些酪氨酸残基上的氢原子,合成一碘酪氨酸残基和二碘酪氨酸残基,最后TPO催化一碘酪氨酸残基和二碘酪氨酸残基耦联成三碘甲状腺原氨酸或四碘甲状腺原氨酸。可见TPO作为关键酶参与了甲状腺素合成的全过程。编码TPO的基因位于2p12,其由933个氨基酸组成,同时TPO也是甲状腺微粒体的主要抗原成分。TPOAb主要由浸润甲状腺组织的淋巴细胞产生,其滴度反映了淋巴细胞浸润的严重程度。 TPOAb具有异质性,已从人类甲状腺组织巾发现超过180种 TPO的单克隆抗体,以IgG1及IgG2亚型为主,大部分抗体主要识别TPO特定的抗原表位。而甲状腺球蛋白是甲状腺素合成的主要场所,也属于甲状腺自身抗原,TgAb包括IgG1、IgG2 、IgG3、IgG4 ,其中IgG2 活性最高。

 二、ATA的流行病学研究 ATA是甲状腺白身免疫性疾病的标志物,在桥本甲状腺炎、67%的产后甲状腺炎、75%的毒性弥漫性甲状腺肿患者的血清中均可检出。同时在普通人群中检出率也较高,来自多个较大样本量的甲状腺功能正常人群的调查显示,ATA 的检出率为12%~26%。其中,来自美国健康和营养研究的调查结果显示,超过17OO0例受访者中,ATA检出率为11.3%[11]。女性ATA检出率是男性的2~5倍,推测,可能与雌激素水平变化及Ⅹ染色体等相关[12] 。早在1990年,已有研究针对不育女性ATA的流行病学调查,结果显示, 688例不育妇女中132例ATA阳性,而有正常妊娠史的 200例对照妇女中,仅29例ATA阳性(19.2%14.5%),提示,不育妇女较对照妇女ATA阳性的风险增加[6]。 Janssen等[7]对不孕症的常见病因——多囊卵巢综合征(polycysticovarian syndrome,PCOS)女性进行ATA检测,结果显示, PCOS组和无PCOS组妇女ATA的阳性率分别是26.9%和 8.3%,差异有统计学意义(P<0.01)[7]。不育患者中也常见生化妊娠后胚胎早期丢失和临床妊娠后反复流产。 Mecacci等[8] 对早期胚胎丢失和ATA关系的研究结果显示, 29例早期胚胎丢失的患者(观察组)ATA阳性率为40.9%, 明显高于69例有正常妊娠史的对照人群(对照组)的 14.5%。高金瑜和王谢桐 [10]研究了100例复发性流产和1OO例有正常妊娠史的女性,前者TgAb和TPOAb阳性率分别为24%和28%,而后者为4%和6%。ATA阳性率在不育妇女中似较正常人群升高,但鉴于影响ATA阳性率的因素很多,其确切阳性率依然需要进行大样本量的流行病学调查研究。

三、与ATA升高有关的因素

既往的研究结果提示,随着年龄的增加,ATA的阳性率逐渐增加[12]。ATA和内异症之间存在着强烈的关联, Poppe等[13]检测了21例轻度内异症不孕患者的血清ATA, 结果显示,阳性率为29%,相对于有下常生育史女性的8% 明显增高。Abalovich等[14]也报道了内异症不孕患者和有正常生育史的女性相比,TPOAb阳性率明显升高(25.0%:14.5%)。另外,无论是回顾性还是前瞻性研究的结果均支持在PCOS 患者中,ATA阳性率升高。Ott等[15]的研究结果也支持上述观点。同时,ATA为甲状腺自身免疫性抗体,有学者对其与其他结缔组织疾病间的联系进行了一系列的研究。 Benhatchi等[16]发现,ATA阳性的患者中,抗核抗体阳忤率明显高于正常对照组,而与其他非组织特异性抗体(类风湿因子、抗中性粒细胞胞质抗体)则无显著相关性。但也有同期研究发现,ATA阳性组和阴性组比较,抗血小板抗体、抗核抗体阳性率无明显差异,而其他非组织特异性抗体(抗双链 DNA、抗单链DNA)阳性率明显升高[17]。另外,很多环境因素对ATA阳性率的升高有促进作用,包括高碘摄人、硒缺乏、环境污染、吸烟、感染性疾病、十扰素等药物的使用以及生理和心理压力等[18-19]。Bulek和Talor[20]的动物实验也证明了高碘摄人能够导致甲状腺自身免疫性疾病的发病c维生素D缺乏被认为和ATA相关,维生素D缺乏的女性ATA 阳性率是正常人群的25倍(72%∶ 31%,P<0.01)。由此可见,影响ATA阳性所涉及的因素很多,与种族、环境、年龄、不孕病因、机体白身免疫状态等均相关。

四、ATA与ART助孕患者不良妊娠结局的关系

ATA与各种原因(包括高龄、内异症和PCOS等)所致的不孕间存在明显的关联。同时,因不孕症接受ART助孕的妇女中,ATA阳性也影响其治疗过程和结局。意大利的 Revelli等[5]报道了甲状腺功能正常的不孕妇女的IVF结局,ATA阳性妇女和ATA阴性妇女相比,存在卵巢低反应, 表现为更高的促性腺激素(Gn)需要量[(3714+± 1499)U:(2755±1216)U]和更长的刺激时间[(12.3± 2.1)d:(11.5± 1.8)d], 而获得的卵母细胞却更少(50个:200个)。 Zhong等[21]报道,ATA阳性的不孕患者(90例)行IVF治疗后的受精率为 64.3%,种植率为17.8%,妊娠率为33.3%,均明显低于 ATA丨阴性的不孕患者(分别为:74.6%、27.1%、46.7%),流产率(26.9%)却高于ATA阴性的不孕患者(11.8%)。ATA也与反复IVF失败有关联,Bussen等[22]观察了24例甲状腺功能正常的反复IVF失败妇女,其血清中TbAb、TPOAb或者两种抗体均阳性的分别有13例,而24例对照组中只有 2例,但抗心磷脂抗体的水平两组间比较无差异,该项研究推测,ATA可能是反复IVF失败的独立的危险因素。

在ART超促排卵过程中,对于ATA水平变化的研究资料较少,且无一致的结果。来白Mu11er等23[23] 的观察结果显示,促排卵前TPOAb水平为(355± 224)U/ml,而促排卵后 TPOAb水平为(370±233)U/ml,促排卵前后TPOAb水平比较,差异有统计学意义(P<0.01),而Haller等[24]则观察到在超促排卵过程中,TPOAb水平并没有发生改变。对促排卵过程中促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)水平变化的动态观察中,ATA阳性者FT4水平较阴性者低,TSH水平较ATA阴性者高。在促排过程屮,多卵泡发育导致雌激素水平升高,引起甲状腺球蛋白的水平升高进而导致FT4水平降低和FSH水平的升高,而ATA阳性者较阴性者变化明显的机制尚不清楚。

五、ATA阳忤导致不良妊娠结局可能的机制

因缺乏合适的动物模型和体外数据,至今尚无确切的生理机制足以解释ATA阳性和不良妊娠结局之问的关系。有如下可能的机制假说:

1.抗体对胎盘、透明带的直接作用:Matalon等[25]进行的动物实验结果表明,皮内注射人甲状腺球蛋白进行免疫的小鼠体内出现了TgAb,小鼠甲状腺无病理改变,甲状腺功能正常,但胎盘及胚胎的重量减轻均较未进行甲状腺球蛋白免疫的小鼠明显。胎盘组织中发现TgAb,而胚胎组织中未发现,推测抗体可能直接导致胎盘的损害。Monteleone 等[26]发现,透明带与甲状腺存在相似的抗原成分,可能引起免疫交叉反应,故ATA阳性可影响胚胎的着床。

2.免疫不平衡:ATA阳性被认为和T淋巴细胞功能障碍有关,正常的妊娠需耍辅助型T淋巴细胞(Th)2型免疫反应占优势,ATA阳性与Th1型免疫反应相关,从而可能成为免疫不平衡的标志物。

3.低TSH水平:妊娠期间TSH的正常范围存在争议, 根据目前采用的TSH的正常范围,不能排除存在轻微的甲状腺功能低减[27]。有研究显示,ATA阳性妇女早期妊娠时, 血清TSH水平升高,随着妊娠的持续,FT4 水平将逐步降低。当TSH水平高于2.5mU/L时,TPOAb水平升至>2000U/ml,超声显示甲状腺腺体低回声时,甲状腺功能低下的发生率增加。ATA的存在干扰了甲状腺功能的自我调节过程,因此, 可能导致相对的甲状腺激素水平低下,从而引起不良的妊娠结局。

4高龄:随着年龄增加,ATA阳性率也增加。对流产来说,高龄是一个独立的危险因素,所以ATA阳性的女性常发生不孕及流产。

 六、ATA的筛查和治疗

甲状腺功能异常、有甲状腺手术史或头颈部放疗史、患有其他白身免疫性疾病、不孕症、有流产或者早产史的女性属于ATA阳性的高发人群。这些女性在妊娠前或妊娠期, 需行甲状腺功能的筛查,包括ATA和 TSH,并在妊娠期行连续的甲状腺功能检查[17]。然而,对于ATA阳性者是否进行治疔,如何治疗却尚未达成共识。Sher等[28]回顾性分析了眨例ATA阳性的不孕妇女行IVF治疗的结果,其中歹例单独使用肝素或阿司匹林,笱例使用肝素或阿司匹林联合丙种球蛋白治疗,结果显示,两组成功妊娠的比例分别是27% 和51%,由此认为,丙种球蛋白能够提高ATA阳性患者的IVF成功率。另有研究显示,ATA阳性的不孕患者行IVF 时,使用左旋甲状腺素治疗,卵巢对促排卵的反应有所提高,但不良ⅣF结局和未治疗时相同;而使用左旋甲状腺素+乙酰水杨酸+糖皮质激素治疗,妊娠率和种植率均较未治疗组有明显的提高(25.6%: 17.7%,7.5%:4.7%)[5]。硒代甲硫氨酸也被用于治疗甲状腺自身免疫性疾病,其中1项随机对照研究提出,服用硒代甲硫氨酸200ug/d,治疗12个月,能够减少产后甲状腺炎的发生[29]。然而,至今对于不孕症患者中ATA阳性者如何治疗仍缺乏前瞻性研究,建立完善的 ATA筛查和治疗方案有赖于更深一步的研究与探讨。

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