急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI的依诺肝素应用

　　作者：于海初,孙桂霞,王永彬,郭明磊　　作者单位：青岛大学医学院附属医院急诊医学中心,山东 青岛 266003

　　【摘要】目的 探讨急性ST段抬高型心肌梗死病人接受直接经皮冠状动脉造影和介入治疗(PCI)中应用依诺肝素替代普通肝素的安全性和有效性。方法 将急性ST段抬高型心肌梗死病人281例随机分为依诺肝素组(n=140)和普通肝素组(n=141),依诺肝素组病人于确诊后尽早给予依诺肝素1 mg/kg皮下注射，PCI前追加依诺肝素0.3 mg/kg静脉注射，完成冠状动脉造影或直接PCI后，立即拔出鞘管。普通肝素组病人于手术前给予普通肝素25 mg静脉推注，如果造影显示适合PTCA，再追加65 mg。完成PCI后4~6 h拔出鞘管。依诺肝素组72例病人术后10、60 min测定抗Ⅹα因子活性。随访30 d,观察两组死亡、再发心肌梗死及需行血管再通术等不良事件的发生情况。结果 依诺肝素组和普通肝素组中最终行直接PCI者分别为139例和138例。依诺肝素组1例于PTCA后发生无血流，血栓负荷重，使用血栓抽吸导管抽吸血栓后血流改善，成功行支架植入术。两组PCI术后及住院期间均无急性和亚急性血栓形成。依诺肝素组病人静脉注射依诺肝素后10 min抗Ⅹα因子活性为(0.92±0.31)kU/L，60 min为(0.81±0.29)kU/L，PCI术中97.9%的病人抗Ⅹα活性>0.5 kU/L。依诺肝素组均于术后即刻拔出鞘管，穿刺部位血肿1例;普通肝素组于术后4~6 h拔出鞘管，穿刺部位血肿7例，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.588，P<0.05)。两组30 d内均未发生死亡、再发心肌梗死及需行血管再通术等临床事件。结论对拟行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死病人应用依诺肝素替代普通肝素静脉注射是安全、有效的，术后可即刻拔出鞘管。

　　【关键词】 依诺肝素,血管成形术,经腔,经皮冠状动脉;冠状动脉疾病

　　[ABSTRACT] Objective To investigate the safety and efficacy of using enoxaparin instead of common heparin in acute STEMI patients undergoing primary PCI. Methods A total of 281 patients with acute STEMI undergoing primary PCI were rando-mized to enoxaparin group (n=140) and heparin group (n=141). For enoxaparin group: enoxaparin, 1 mg/kg, hypodermic, once diagnosis confirmed, and a boost of 0.3 mg/kg, iv, before PCI, the sheath was withdrawn immediately after the procedure; for heparin group: 25 mg, iv, before coronary angiography, if PCI was indicated, an additional 65 mg was given, the sheath was then withdrawn four to six hours after the procedure. Results In 277 patients received primary PCI, 139 in enoxaparin group and 138 in heparin group. One patient in enoxaparin group developed no-reflow after PTCA and revascularization was achieved. No major adverse cardiac events were encountered in both groups. The Anti-Ⅹα activities in enoxaparin group at 10 and 60 min after the injection of enoxaparin were (0.92±0.31) kU/L and (0.81±0.29) kU/L, respectively, and the Anti-Ⅹα activity of 97.9% patients was >0.5 kU/L during PCI. Hematoma at puncture site occurred in one patient (0.71%) in enoxaparin group and seven patients (4.9%,P<0.05) in heparin group. Within 30 days of follow-up, no death, no recurrence and no revascularization required were noted in both groups. Conclusion For acute STEMI patients planning to have a primary PCI, using enoxaparin to replace heparin is safe and effective, and the sheathe can be removed immediately after the procedure.

　　[KEY WORDS] Enoxaparin; Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary; Coronary disease

　　近年来大量研究结果表明，在降低急性冠状动脉综合征(ACS)病人心脏事件的发生方面，低分子肝素(LMWH)比普通肝素有更优或至少相同的疗效[1]。国外的研究结果显示，在ACS病人行心导管检查前应用LMWH是有效和安全的[1]。但对于急性ST段抬高型心肌梗死病人接受直接经皮冠状动脉造影和介入治疗(PCI)术中是否可用LMWH替代普通肝素，目前尚无明确的结论。因此，本研究探讨急性ST段抬高型心肌梗死病人接受直接PCI中应用依诺肝素替代普通肝素的安全性和有效性。现将结果报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2005年6月~2007年5月，选择急性ST段抬高型心肌梗死并接受直接PCI病人281例，男184例，女97例;年龄42～79岁，平均(66.1±5.9)岁。根据就诊时典型持续性胸痛、心电图相应导联ST段弓背向上抬高且具有动态改变和(或)心肌酶升高而确诊。排除以下病人。①年龄>80岁;②血清肌酐含量>176.8 μmol/L;③有抗凝治疗禁忌证：活动性消化性溃疡、脏器活动性出血、感染性心内膜炎、未控制的高血压[收缩压(SBP)>26.6 kPa,或舒张压(DBP)>15.96 kPa]、脑卒中病史不超过3个月及其他有较高出血风险的病人;④有肝素过敏史。所有病人均签署知情同意书。随机分为依诺肝素组和普通肝素组，两组病人的基线资料差异无显著性。见表1。 表1 依诺肝素组和普通肝素组基线资料比较

　　1.2 治疗方法

　　依诺肝素组病人于确诊后均尽早给予依诺肝素1 mg/kg皮下注射，直接PCI手术前追加依诺肝素0.3 mg/kg静脉注射，病人完成冠状动脉造影或直接PCI后，立即拔出鞘管。术中、术后不再追加依诺肝素。普通肝素组病人于手术前即刻先给予普通肝素25 mg静脉推注，如果造影显示适合经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)，再追加65 mg，完成PCI后4~6 h拔出鞘管。两组病人均于术后6 h给依诺肝素皮下注射，每天2次，共8 d。

　　两组病人抗血小板治疗方案相同，即术前嚼服阿司匹林300 mg，口服氯吡格雷300 mg。所有病人在无禁忌证的情况下均给予他汀类药物、β-受体阻滞剂、血管转换酶抑制剂(ACEI)及硝酸酯类药物等。按标准JUDKINS法经股动脉行冠状动脉造影，然后行冠状动脉内球囊预扩张和支架植入术。对并发Ⅲ度房室传导阻滞或重度心动过缓的病人预置入经静脉心内膜临时心脏起搏器，对血流动力学状态不稳定的病人在药物不能够维持的情况下，同时行主动脉内球囊反搏术。对术中PTCA术后无血流且血栓负荷重者，使用血栓抽吸导管抽吸血栓，血流改善后行支架植入术。PCI手术成功标准:术后达到心肌梗死溶栓试验(TIMI)2～3级血流，血管残余狭窄<30%，且无急性再闭塞、急诊冠状动脉旁路移植手术和死亡等严重并发症。术后常规给予肠溶阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d，共用9～12个月。

　　1.3 观察指标

　　住院期间严密观察及术后30 d通过门诊随访或电话访问明确病人是否有不良事件(主要和次要终点事件)发生。主要终点事件包括：死亡(心血管死亡和非心血管死亡)、再发急性心肌梗死、再次行血运重建术[PTCA、支架或冠状动脉旁路移植术(CABG)]。次要终点事件包括:①大出血事件，导致死亡、颅内或眼底出血、血红蛋白下降>50 g/L;②小出血事件，除大的出血外其他临床较明显的出血(如淤血、血肿或肉眼血尿等)，或临床上无明显表现，但血红蛋白下降>40 g/L。

　　1.4 血浆抗Ⅹα因子活性测定

　　依诺肝素组72例病人于静脉注射依诺肝素后10、60 min取血，应用Sysmex CAI 1500全自动凝血纤溶仪测定血清抗Ⅹα因子活性，测定方法采用发色底物法，试剂盒由Dade Behring公司提供。测定严格按照仪器及试剂盒要求进行。

　　1.5 统计学处理

　　计量资料结果用x±s表示。采用SPSS 10.0 软件进行数据分析，两组均数之间的比较采用t检验，两组间计数资料的比较用卡方检验。

　　2 结 果

　　依诺肝素组行直接PCI病人139例，1例行急诊CABG，行PCI者中有1例于PTCA术后无血流，血栓负荷重，用血栓抽吸导管抽吸血栓后血流改善，成功行支架植入术。普通肝素组行直接PCI病人138例，3例行择期CABG。两组PCI术后及住院期间均未见急性和亚急性血栓形成。依诺肝素组72例病人静脉注射依诺肝素后10 min抗Ⅹα因子活性为(0.92±0.31)kU/L，60 min后为(0.81±0.29)kU/L。术中97.9%病人抗Ⅹα因子活性>0.5 kU/L。依诺肝素组(21例使用血管封堵器)均于术后即刻拔出鞘管，穿刺部位出现血肿1例;普通肝素组(23例使用血管封堵器)于术后4~6 h拔出鞘管，穿刺部位出现血肿7例，两组比较，差异有显著性(χ2=4.588,P<0.05)。

　　术后30 d随访, 两组均未发生除穿刺部位血肿之外的其他次要终点事件。两组均未发生死亡(心血管死亡和非心血管死亡)、再发急性心肌梗死、再次行血运重建术(PTCA、支架或CABG)等主要终点事件。

　　3 讨 论

　　PCI是目前治疗不稳定型心绞痛和急性心肌梗死最有效的方法,可以明显改善症状, 恢复冠状动脉血流,改善病人预后[2]。在PCI中常规应用普通肝素抗凝，但较大剂量普通肝素具有引发出血并发症的危险。近年来研究表明,在ACS急性期皮下注射依诺肝素1.0 mg/kg(血浆抗Ⅹα因子水平0.5~1.0 kU/L)是比较理想的抗凝强度[3]。但上述研究病人只是在围手术期应用了依诺肝素,而术中使用的仍然是普通肝素，所以不能简单地推广到PCI术中。COLLET等[4]将依诺肝素用于PCI术中抗凝，病人首先每12 h皮下注射依诺肝素1.0 mg/kg(至少48 h)，在末次给药后8 h内进行PCI,术中不再追加任何抗凝药物。该研究结果提示，经皮下注射依诺肝素治疗48 h以上的病人，如在最末一次应用依诺肝素8 h内行介入治疗，无需补充依诺肝素。有作者分别评价了择期PCI术中静脉注射依诺肝素(1 mg/kg)和静脉注射依诺肝素(0.75 mg/kg)加阿昔单抗(abciximab)联合抗凝在PCI中的应用效果，结果显示，PCI术后缺血事件和出血率均较低。 提示PCI术中静脉应用依诺肝素作为单独的抗凝方案是安全有效的，同时术中不需监测抗凝指标，术后可即刻拔除动脉鞘管。但两组病人均没有经过皮下注射阶段[5]。

　　在急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI治疗中，能否应用LMWH替代肝素钠，目前尚未有明确的结论。美国经皮冠状动脉介入治疗指南2005年颁布的修订版及2007年ACC/AHA STEMI治疗指南更新要点中，对于急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI治疗仍未推荐(1类)使用LMWH替代普通肝素。但2007年WELSH等[6]通过测定抗Ⅹα因子活性评价急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI治疗中应用依诺肝素的安全性显示，术前给予依诺肝素皮下注射，PCI术中再追加静脉注射量，可以达到足够的抗Ⅹα因子活性，能够满足急诊PCI手术的抗凝要求。本文研究结果显示，对于急性ST段抬高型心肌梗死病人于确诊后在急诊门诊尽早给依诺肝素1 mg/kg皮下注射，于PCI手术前再追加依诺肝素0.3 mg/kg静脉注射，术中97.9%的病人抗Ⅹα因子活性>0.5 kU/L，足以满足急诊PCI手术所需，其疗效和静脉注射普通肝素相当。且依诺肝素组出血事件发生率明显低于普通肝素组，术后可即刻拔除动脉鞘管，减少了病人术后卧床时间。

　　综上所述，对于急性ST段抬高型心肌梗死病人于确诊后尽早给依诺肝素1 mg/kg皮下注射，于直接PCI手术前再追加依诺肝素0.3 mg/kg静脉注射，可替代普通肝素达到有效的抗凝效果，且术中不需进行凝血监测，术后可即刻拔除动脉鞘管。

　　【参考文献】

　　[1]CANALES J F, FERGUSON J J. Low-molecular-weight heparins: mechanisms, trials, and role in contemporary interventional medicine[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2008,8(1):15-25.

　　[2]蔡尚郎,刘松,廉哲勋,等. 经桡动脉冠状动脉介入治疗的疗效和安全性评价[J]. 青岛大学医学院学报, 2005,41(2):95-96.

　　[3]BARANTKE M, BONNEMEIER H. Factor Xa inactivation in acute coronary syndrome[J]. Curr Pharm Des, 2008,14(12):1186-1190.

　　[4]COLLET J P, MONTALESCOT G, GOLMARD J L, et al. Subcutaneous enoxaparin with early Ⅰ nvasive strategy in patients with acute coronary syndromes[J]. Am Heart J, 2004,147(4):655-661.

　　[5]YOUNG J J, KEREIAKES D J, GRINES C L. Low-molecular-weight heparin therapy in percutaneous coronary intervention: the NICE 1 and NICE 4 trials. National investigators collaborating on enoxaparin investigators [J]. Invasive Cardiol, 2000,12(Suppl E):E14-28.

　　[6]WELSH R C, GORDON P, WESTERHOUT C M, et al. A novel enoxaparin regime for ST elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: a west sub-study[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2007,70:341-348