冠心病患者的调脂治疗

　　作者：张涛1,米树华2　　作者单位：1.湖南省衡阳市南华大学,湖南 衡阳 421001;2.首都医科大学附属北京安贞医院特需医疗科，北京 100029

　　【关键词】 冠状动脉疾病,高脂血症,治疗结果

　　冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。本病多发生于40岁以上人群，男性多于女性。我国冠心病的发病率和死亡率正逐年上升。

　　冠心病可改变的主要易患因素有：血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病等，其中血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)升高，被认为与冠心病发病关系最为密切。近10年来,大量的循证医学证据充分论证了胆固醇与冠心病的密切关系，奠定了冠心病调脂治疗的基石，如对稳定性冠心病的试验：北欧辛伐他汀生存研究(Scandinavian simvastatin survival study，4S)、胆固醇和冠心病复发事件试验(cholesterol and recurrent events，CARE)，对急性冠状动脉综合征降脂治疗的试验：积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究(myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering，MIRACL)、普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染-心肌梗塞溶栓22(pravastatin or atorvastatin evaluation and infectionthrombolysis in myocardial infarction 22，PROVE-IT 22)，以及特殊人群的降脂临床试验：危险老人服普伐他汀的前瞻研究(prospective study of pravastatin in the elderly at risk，PROSPER)、氟伐他汀干预预防研究(lescol intervention prevention study，LIPS)。一项汇集了19个临床研究、81859例患者应用他汀类药物调脂治疗的荟萃分析表明[1]：LDL降低1%，冠心病发生的危险性随之降低1%。而且大幅度降低胆固醇能阻断或逆转动脉粥样硬化(AS)病变进展，冠状动脉内超声成像( IVUS) 检测研究表明[2]，当血浆LDLC <1.9 mmol/ L ( 75mg/ dl) 时,AS斑块的进展即可停止，土著糖尿病人停止动脉硬化进展研究(SANDS)[3,4]显示：将2型糖尿病的患者的LDLC降至1.8mmol/L以下时颈动脉内中膜斑块可见消退。可见，降低胆固醇尤其是LDLC已成为防治冠心病的重要措施之一。

　　我国冠心病患者血脂达标标准[5]：高危组患者(即冠心病或其等危症)总胆固醇(TC)<4.14mmol/L，LDLC<2.59mmol/L;极高危组患者(即急性冠状动脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病)TC<3.11mmol/L，LDLC<2.07mmol/L，并以LDLC达标为主要目标。现阶段高危组和极高危组达标率分别为49%和38%[6]，临床血脂控制状况与指南要求相距甚远，这就要求临床工作中应该更加重视冠心病患者血脂控制状况，改善冠心病患者的预后。

　　冠心病患者的调脂治疗包括治疗性生活方式的改变以及药物治疗，现分述如下。

　　1 治疗性生活方式改变

　　治疗性生活方式的改变是调脂治疗的基础，是针对已明确的，可改变的危险因素所采取的积极改善生活方式措施，主要包括：减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，选择能降低LDLC的食物，减轻体重，增加有规律的体力活动，采取针对其他心血管危险因素的措施如戒烟、限盐及降低血压等。合理的治疗性生活方式的改变可以起到良好的调脂治疗效果，能有效降低冠心病心血管事件的发生率。

　　2 药物治疗

　　冠心病患者在饮食控制和生活方式改善的基础上，如果血脂水平仍未达标，则需要应用药物治疗以达到更佳的血脂水平。目前临床常用的药物有：

　　2.1 他汀类

　　他汀类(statins)药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟基三甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降低胆固醇的药物。他汀类药物通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶的活性，导致细胞内游离胆固醇减少，反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，使细胞LDL受体数目增多及活性增强，加速血浆中LDL的分解代谢、清除，从而有效降低胆固醇的作用。

　　他汀类药物除了调脂疗效外，其多效性也日益受到人们的关注。一项非随机研究[7]对137名左室射血分数(LVEF)大于50%但有舒张性心功能不全的患者进行了2年连续性观察，结果发现较之血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗剂(CCB)等药物，他汀类药物能更好地降低舒张性心功能不全患者的病死率。多中心自动除颤器植入试验(MADIT)-Ⅱ研究[8]发现，他汀类药物可以有效降低心源性死亡及室性心动过速或室颤的发生，有抗心律失常的作用。他汀类药物还有改善血管内皮功能，增加粥样斑块的稳定性，抗血管平滑肌增生，抗炎，抑制免疫，抗血小板聚集，改善血液流变学等作用[9]。冠心病患者应用他汀类药物不仅能降低胆固醇，还能获得降脂以外的诸多益处。

　　他汀类药物可以使LDLC降低18%～55%，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)升高5%～15%，甘油三酯(TG)降低7%～30%。他汀类药物降低TC和LDLC的作用虽然与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系，当剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDLC的幅度增加7%。

　　目前临床上可供选用的他汀类药物有：阿托伐他汀(atorvastatin)常用剂量10mg/d，降低LDLC约39%;辛伐他汀(simvastatin) 常用剂量20～40mg/d，降低LDLC约35%～41%;洛伐他汀(1ovastatin) 常用剂量40mg/d，降低LDLC约31%;普伐他汀(pravastatin) 常用剂量40mg/d，降低LDLC约34%;氟伐他汀(fluvastatin) 常用剂量40～80mg/d，降低LDLC约39%～45%。当前认为，使用他汀类药物应使LDLC至少降低30%～40%。

　　大多数人对他汀类药物耐受良好。常见的副作用如头痛、失眠、抑郁、消化不良等症状通常较轻微且短暂。少数病例约0.5%～2.0%可发生肝脏丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的升高，呈剂量依赖性，他汀类药物减量后可使血中转氨酶水平降低。对于肝功能受损的病人，应用他汀时要谨慎。新近的研究提示：他汀类药物用于代偿性的慢性肝病患者是有效且安全的[10]。值得重视的是他汀类药物可引起药物相关性肌病的发生，有临床研究报告其发生率约为0.1%。多数他汀类药物由细胞色素酶(CYP-450)进行代谢，同其他与CYP药物代谢有关的药物同时使用时可能会增加其副作用的发生。联合他汀类药物及贝特类药物的治疗可能增加肌病的发生率，应尽量避免这两类药物的联合使用。近来一些临床研究中观察到，在应用他汀类药物调脂治疗时LDLC降低似乎与肿瘤的发生率增高有关，但是荟萃分析的结果认为他汀类药物并未增加肿瘤的患病率[11]。

　　2.2 胆固醇吸收抑制剂

　　人体内胆固醇的来源有合成和吸收两个途径，他汀类药物通过减少胆固醇的合成发挥其作用，但每天随胆汁排出的胆固醇仍有40%～50%在肠道内被重吸收，减少这一部分胆固醇及食物中胆固醇的吸收是调脂治疗的另一有效手段。

　　依折麦布(ezetimibe)是第一个胆固醇吸收抑制剂，口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布一葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，抑制胆固醇诱导的Niemannpick C1 likel(NPC1L1，一种蛋白质，对肠道吸收胆固醇起关键性作用)的内吞作用，减少NPC1L1与胆固醇复合物的形成[12]，有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收，并减少胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏LDL受体的合成，加速LDL的代谢。该药常用剂量为10mg/d，可使LDLC降低约20%，TG降低8%，HDL升高5%;与他汀类药物合用对LDLC、HDLC和TG的作用进一步增强。依折麦布不通过细胞色素P450同工酶代谢，单独使用或与临床常用的他汀类及贝特类药物联用时不良反应少，安全性和耐受性良好[13]。常见的不良反应为头痛和恶心，肌酸激酶(CK)和转氨酶升高超过3倍正常上限值以上的情况仅见于极少数患者，回顾性分析表明依折麦布不增加药物相关性肌病的发生率。

　　2.3 贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂等

　　调脂药物也可根据不同的需要选择应用。另一种新型药物多廿烷醇通过调节HMG-CoA还原酶活性、上调LDL受体数量等作用机制[14]，亦有较好的调脂疗效，且安全性良好。

　　2.4 调脂药物的联合应用

　　由于他汀类药物降低TC和LDLC的作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率，以及有降脂作用以外的多效性作用，因此可作为调脂治疗中的首选。在单独使用他汀类药物血脂水平不能达标时，加大他汀类药物用量虽然可以进一步降低胆固醇水平，但也会相应出现更多的不良反应。因此，联合他汀类药物与另一种调脂药物的应用是安全、有效地提高血脂达标率的合理途径。

　　他汀类药物与依折麦布联合应用：已有较多的临床试验肯定了依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效果和安全性。联合治疗使血脂达标率由单用他汀的19%提高到72%，合用并不增加他汀类药物的不良反应，患者的耐受性好[15]。依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效大大提高，达到高剂量他汀药物的效果，但无大剂量他汀类药物发生不良反应的风险。在大剂量他汀治疗但仍然无法达标，或者患者不能耐受大剂量他汀类药物时，加用依折麦布是一种安全有效的选择。

　　对于糖尿病或代谢综合征患者，依折麦布与辛伐他汀联合使用较单独使用他汀具有更好的调脂疗效和达标率[16]，且联合用药对非高密度脂蛋白、载脂蛋白B(ApoB)、及C反应蛋白(CRP)均有降低作用[17]。一项关于依折麦布的加强试验(the ENHANCE study)[18]是第一项关于依折麦布的大型研究，其结果显示，在单独应用辛伐他汀治疗的基础上联合依折麦布，可以进一步使TC降低13.4%，LDLC降低16.5%，并且这种联合用药的安全性得到再次验证，但试验结果显示联合用药未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展。

　　斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)的亚组分析中，通过胆固醇吸收及合成标志物的测定，发现高TG、低HDLC、高LDLC的人群其胆固醇代谢的特点是高合成低吸收，应用他汀类药物能有效降低LDLC水平及再发心血管事件的发生率;然而，仅有LDLC升高的患者，其胆固醇代谢特点是低合成高吸收，他汀类药物虽然能降低LDLC水平，却不能减少再发心血管事件的发生率[19]。对于后者，在调脂治疗初期即应考虑联合应用胆固醇吸收抑制剂，以期达到更好的血脂水平和心血管保护作用。

　　除此之外，临床上也可以根据不同需要选择他汀类与贝特类、他汀类与烟酸类、他汀与胆酸螯合剂等的联合应用。

　　综上所述，调脂治疗对冠心病患者意义重大，在调脂治疗中，应依据患者的心血管病状况和血脂水平对其进行危险分层，在治疗性生活方式改变的基础上，选择适当的药物及合适的剂量。当单一调脂药物疗效欠佳或由于使用剂量较大出现不良反应时，可考虑联合用药，从而提高冠心病患者的血脂达标率，更好地防治冠心病及其并发症。

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