宫颈上皮内瘤变的临床研究进展

　　作者：虞善芝 ,马刚 作者单位：广西壮族自治区人民医院妇产科，广西南宁 530021

　　【关键词】 宫颈上皮内瘤变;人乳头瘤病毒;辅助诊断;治疗方法

　　宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，它反映宫颈癌发生发展中的连续过程，包括CINⅠ～Ⅲ级及原位癌。CIN是育龄期妇女最常见的疾病之一，具有两种不同结局，一是病变自然消退，很少发展为浸润癌;二是病变具有癌变潜能，可能发展为浸润癌。大约1/3未经治疗的高度病变可以在10年内发展成为癌;而大约70%的低度病变将自动逆转或维持不变。随着CIN病变发展的高危因素增加和宫颈癌筛查的推广和开展，临床上CIN日益增多，近年来发病呈年轻化趋势，其诊治显得非常重要。遵从循证医学的原则，在制定处理方案之前，病理学结果是处理的依据。处理方法主要有随访观察、破坏性治疗和切除性治疗。在选择处理方法时需要综合考虑，子宫切除术是根治性治疗，由于其合并症及导致失去生育功能，不应作为首选治疗方法。破坏性治疗或切除性治疗只是处理的一个环节，治疗后仍不排除病变复发、持续甚至进展为浸润癌可能。宫颈癌前病变的早期筛查和合理干预是预防宫颈癌的重要环节[1]。现就CIN的临床研究进展综述如下。

　　宫颈上皮内瘤变相关危险因素的探讨

　　近年来的国内外大量研究证实，人乳头瘤病毒(HPV)尤其高危型HPV感染是CIN和宫颈癌的最重要致病因素。杨斌等[2]报道，在99.8%的宫颈癌患者中可发现HPV感染，HPV在CIN组织中的表达为64.4%～90.9%。根据HPV与宫颈癌的关系，将HPV基因型分为低危型、中间型和高危型，其中低危型12种(6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81和CP6108);中间型3种(26、53和66);高危型15种(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82)。有资料显示，多数病例高危型HPV感染是一过性的，80%受感染人群体内病毒约6～8个月被清除，16%HPV感染病毒也能在3年内被清除，只有约4%的病人持续存在的HPV病毒与宫颈CIN的发生、发展有关。朱亚莎等[3]报道，高危型HPV在CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ中的检出率分别是89.06%、93.10%和98.34%，研究显示，随着CIN病变程度的加重，HPV感染的阳性率升高。因此HPV检测可作为宫颈癌筛查的可靠手段[4]。至于其他危险因素，流行病学调查发现CIN与吸烟、性活跃、初次性交年龄过小(<16岁)、男方或女方多个性伴侣、性传播疾病、口服避孕药、经济状况低下、免疫抑制相关。

　　宫颈上皮内瘤变的辅助诊断方法

　　由于CIN患者一般多无明显临床症状，目前需借助多种辅助诊断方法的联合使用，最后确诊有赖于活组织病理学检查。宫颈脱落细胞学检查为最简单的CIN辅助检查方法，可发现早期病变，但有一定的漏诊率及误诊率，炎症也可导致宫颈鳞状上皮不典型改变，应抗感染治疗3～6个月后重复检查。包括常规的宫颈细胞刮片检查、计算机辅助细胞学检查(CCT)和薄层制片细胞学检查(TCT)。50多年来，巴氏涂片细胞学筛查宫颈癌，已使宫颈癌死亡率明显降低，但因它的假阴性率高，我国现已广泛推行2001年TBS分级系统进行细胞学诊断及应用液基薄层细胞学技术进行宫颈病变的诊断及宫颈癌的筛查。TCT用特制的颈管刷使取材更深入，易于取得更多阳性细胞，不增加患者的痛苦，又减少假阴性发生率;将标本取出后立即放入细胞保存液中，避免了巴氏涂片过程中遗留在取材器上的细胞随取材器一起被抛弃和细胞过度干燥;制片过程中将标本的黏液、血液或炎细胞与上皮细胞分离，制成均匀的薄层涂片，易于发现异常细胞，大大提高了诊断检测宫颈癌前病变的敏感性和准确性。我院对细胞学筛查阳性的128例患者进行阴道镜检查及镜下活组织病理检查，结果显示TCT检查与阴道镜下宫颈组织活检结果符合率高，认为TCT检查可作为宫颈疾病筛查的有效方法[5]。由于细胞学诊断易受主观因素影响，诊断水平参差不齐，存在一定的假阴性与假阳性，因此对宫颈细胞学的结果异常者，应在阴道镜下宫颈组织活检确诊。阴道镜是一种备有强力光源的内窥镜，是早期诊断宫颈癌及癌前病变的重要辅助方法之一，当临床可疑或细胞学检查异常时建议进行阴道镜检查。由于阴道镜可以将病灶放大10～40倍，可以观察宫颈表皮肉眼看不到的轻微病变，再辅助醋酸及碘试验后，分辨出良性的、癌前期的或恶性的子宫颈细胞变化，同时又可在阴道镜定位下活检，提高活检诊断的准确率。文献报道阴道镜检查对CIN的诊断准确性接近80%[6]。但阴道镜检查有一定局限性，阴道镜看不到宫颈管内的病变及间质有无浸润。阴道镜下多点活检对宫颈浸润癌漏诊率平均为2%，最高可达到8.9%[7]。所以对阴道镜检查不满意图像应进行宫颈管搔刮术(ECC)或子宫颈电环切除术(LEEP)评估宫颈管内的病变[8]，以提高诊断的敏感性，降低漏诊率。宫颈组织病理学诊断主要有宫颈活检术和宫颈锥切术。宫颈活检术是确诊宫颈癌及癌前病变的最可靠方法。任何肉眼可见病灶均应作单点或多点活检。若无明显病变，可选择在宫颈转化区3、6、9、12点处活检，或在碘试验不染色区取材，或在阴道镜下取材以提高确诊率。取活检时应注意：溃疡的活检必须包括毗邻溃疡周边的异常上皮;取活检的数量取决于病变面积的大小和严重程度;当怀疑浸润癌时，活检应更深些。宫颈锥切术包括传统的宫颈冷刀锥切术(CKC)和近年来流行的LEEP。在临床实际工作中，不可避免遇到阴道镜下多点活检与宫颈锥切术病理诊断不相符的情况。杨丽华[9]回顾分析了经宫颈细胞学检查、阴道镜下多点活检后病理诊断CINⅡ～Ⅲ级63例患者，行LEEP术后标本与阴道镜下多点活检的病理结果总符合为65.07%，其中LEEP术后的标本中发现9例为早期浸润癌，说明术前活检取材有遗漏或者深度不够。尽管如此，宫颈锥切术用于诊断要掌握好指征，不可滥用。对于细胞学结果为ASCH、HSIL且阴道镜检查结果不满意的非妊娠者，可行宫颈锥切术用于诊断。这种诊断与治疗同步完成的医疗模式，是当今国内外诊治高级别CIN的最常用的方法之一[10]。

　　宫颈上皮内瘤变的临床治疗

　　物理治疗(包括冷冻、激光、微波等方法)，主要用于病变小、级别低的CIN，组织病理明确诊断无癌细胞存在者，但对宫颈管病变范围扩展到外口的边缘或宫颈病变宽度>25　mm者不宜使用。其共同缺点是不能保留组织标本，易漏诊级别高的CIN，甚至宫颈早期浸润癌。吕卫国等[11]对20例阴道镜下宫颈活检诊断CINⅠ患者短期内行LEEP术，结果7例为CINⅡ、CINⅢ，占35%。认为CINⅠ组织学诊断常受到组织病理学和阴道镜检查的影响。故所有的CINⅡ和CINⅢ均需要手术治疗。近年来手术治疗多用宫颈环行电切术(LEEP)，因其对组织的热损伤小，不影响病理组织学的诊断，越来越广泛应用于CIN治疗。与CKC相比，LEEP具有操作简单，无需麻醉，手术时间短，术中、术后出血少，感染少，恢复快，同时治疗费用低，不需住院，减轻患者经济负担及痛苦等优点。刘亚滨等[12]报道LEEP治疗CIN治愈率为94%～96%，一次LEEP术后CIN复发率为4%～6%。我院对60例CINⅡ、Ⅲ级患者行LEEP术，结果显示LEEP治疗CIN总的治愈率为95%，被认为是治疗CIN的安全有效方法[13]。其适应证是：①阴道镜和活检证实的CINⅠ级呈持续状态，无随诊条件者;②CINⅠ级伴高危型HPV感染者;③CINⅡ、CINⅢ级患者，但不包括原位癌。根据病变性质和范围选择不同型号的环形电极及锥形电极切除，范围包括病灶及病变外缘0.3～0.5 cm，深度2.0～2.5 cm(不超过宫颈内口)，具体结合病人年龄、是否绝经、宫颈病变深度及有无生育要求。赵爱华等[14]对453例行保守治疗的CIN患者进行随访，结果发现行LEEP治疗患者的妊娠率为96.85%，CKC为87.73%，激光锥切为93.25%，与正常育龄妇女相比无明显差异。Althuisius等[15]研究结果表明，LEEP并不增加随后妊娠的早产率、剖宫产率和低出生体重儿率。由于LEEP保留生育功能，所以更适合于年青患者。传统的冷刀锥切(CKC)用于治疗CIN已有100多年历史，是诊断与治疗宫颈病变的经典方法。但其切除病变损伤大，手术时间长，术中出血多，加之住院时间长、费用高等缺点，给患者带来诸多不利，因此在CIN治疗中的地位日益降低。对于CINⅢ级患者，年轻要求生育的原位癌，多选择冷刀锥切[16]。选择宫颈碘不着色区外0.5 cm做环形切口，一般锥形底宽2　cm～3 cm，锥高2　cm～2.5 cm左右(不超过子宫颈内口)。有研究发现，CKC治疗原位癌复发率仅为6%，而LEEP术复发率却高达29%[17]。对于CKC术后对分娩是否有影响，Klaritsch等[18]报道CIN患者CKC术后妊娠早产、胎膜早破、阴道分娩过程中宫颈裂伤和低体重儿出生的发生率均高于同期单胎分娩的正常育龄妇女。由于CINⅢ级中约65%以上重度非典型增生可发展到原位癌，18%～36%原位癌进展为浸润癌，原位癌常与浸润癌并存[19]。所以全子宫切除术是治疗CINⅢ和原位癌的最常用且较彻底的治疗方法，但使患者的生育功能因此而丧失。故对年轻、需要保留生育功能或不愿子宫切除，又可长期密切行细胞学或阴道镜随访的CINⅢ和鳞状上皮原位癌患者，予锥切术较为合理。

　　综上所述，子宫上皮内瘤样病变作为宫颈浸润癌的癌前病变，是防治的重要阶段，CIN的早期筛查和合理干预是预防宫颈癌的重要环节。不管采用何种措施，CIN术后随访是非常重要的。随访内容包括妇科检查、细胞学检查或细胞学和阴道镜联合检查，如果细胞学异常者行阴道镜下对移行带内可疑病变部位行定位活检。随访时间为术后第1年每3个月复查1次，若正常第2年每半年复查1次，第3年后每年复查1次。也可采用高危型HPV检测，一般CINⅡ、Ⅲ治疗后6个月测定高危型HPV，若阴性则推荐每年1次细胞学检查。因高级别CIN患者在治疗后10年内其浸润癌发生的风险较高，所以连续10年后可恢复到常规筛查。

　　【参考文献】

　　[1]钱德英.重视宫颈癌前病变筛查的质量管理控制[J].中国实用妇科与产科杂志，2007，23(7)：497-498.

　　[2]杨 斌，王爱民，黎 雯，等.宫颈病变与人乳头瘤病毒的研究进展[J].国外医学·皮肤性病学分册，2005，31(3)：151-153.

　　[3]朱亚莎，周艳秋，张 薇，等.宫颈癌及癌前病变相关危险因素分析[J].中国妇幼健康研究，2008，19(5)：425-428.

　　[4]薛耀华，陈子祥，郑宝元，等.广东妇女人乳头瘤病毒感染及宫颈细胞学的对照研究[J].中华肿瘤杂志，2005，27(5)：283.

　　[5] 虞善芝，马 刚，吴吉芳.液基薄层细胞学联合阴道镜在宫颈病变中的应用价值[J].中国临床新医学，2010，3(4)：338-340.

　　[6]岑坚敏，钱德英，黄志宏，等. 阴道镜对宫颈上皮内瘤变的诊断价值价值[J].中国实用妇科与产科杂志，2003，19(4)：215-218.

　　[7]沈 铿，郎景和，黄惠芳，等.子宫颈锥切术在子宫颈上皮内瘤变诊断和治疗中的价值[J].中华妇产科杂志，2001，36(5)：264.

　　[8]宋学红.子宫颈电热圈环切术[J].现代妇产科进展，2006，15(2)：157-160.

　　[9]杨丽华. 宫颈环切治疗宫颈上皮内瘤样变的评价[J].中国妇幼保健，2008，23()：3762-3763.

　　[10]回允中主译.女性生殖病理学[M].北京：北京大学医学出版社，2005：137-191.

　　[11]吕卫国，沈源明，叶 枫，等.阴道镜直视下活检诊断宫颈上皮内瘤变准确性的评价[J].中华医学杂志，2006，86(5):303-306.子宫颈电.

　　[12]刘亚滨，吴 蕊，王 芳，等.宫颈电环切除术治疗宫颈上皮内瘤变146例随访分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2007，23(7):547-548.

　　[13]虞善芝，马 刚，吴玉英，等.宫颈环形电切术治疗Ⅱ、Ⅲ级宫颈上皮内瘤变60例临床分析[J].广西医学，2010，32(1)：57-59.

　　[14]赵爱华，张红华.子宫颈锥切术及根治性宫颈切除术术后妊娠的分析[J].宁夏医学杂志，2009，31(7)：591-593.

　　[15]Althuisius SM，Schoormagel IJ，Dekker GA，et al. Loop eIectrosurgical excision procedure of the cervix and time of delivery in subsequent pregnaney[J].Int J Gynaecol Obstest,2001,72(1)：31-34.

　　[16]Widrich T,Kennedy AW,Myer TM,et al.Adenocarcinoma in situ of the uterine:management and outcome[J].Gynecol oncol,2006,61(5):304-308.

　　[17]郎景和.子宫颈上皮内瘤变的诊断与治疗[J].中华妇产科杂志，2001，36(5)：261-263.

　　[18]Klaritsch P,Reich O,Giuliani A,et al.Delivery outcome after cold-knife conization of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol,2006,103:604-607.

　　[19]顾美皎，马 丁.妇科肿瘤诊治临床经验荟萃[M].北京：军事医学科学出版社，2006：86-87.