慢性盆腔炎免疫损伤机制的研究进展

　　作者：应 艳，刘春丽，王晓晓，李 琼，汪翠萍 作者单位：230031 安徽合肥，安徽中医学院第一附属医院妇科

　　【关键词】 慢性盆腔炎; 细胞因子; 免疫; 研究进展

　　慢性盆腔炎是妇科常见病、多发病，临床以腹痛、白带量多、盆腔组织增厚、粘连、包块形成为主要特征，常反复发作，缠绵难愈。可导致不孕症、异位妊娠、慢性盆腔疼痛等并发症，严重影响妇女的身心健康。目前，大量的研究发现慢性盆腔炎患者在其慢性发展过程中已无病原体的存在，慢性阶段的病理改变是病原体感染后，机体发生免疫反应所致[1]。故对慢性盆腔炎免疫损伤机制的研究探索以及有效预防和治疗慢性盆腔炎已成为当今研究的热点之一。本文将国内外目前对慢性盆腔炎免疫损伤机制的研究进展作一综述。

　　1 细胞水平的免疫损伤机制

　　机体抗感染免疫离不开细胞免疫的参与，而决定细胞免疫强弱的主要是T淋巴细胞亚群数量及功能。T淋巴细胞是人体最主要的免疫细胞之一，是细胞免疫的承担者，占外周血淋巴细胞的60%左右，在人体免疫过程中起着举足轻重的作用。同时机体维持正常免疫功能状态，也有赖于各种免疫细胞特别是各类T淋巴细胞亚群间相互协作或相互制约，以产生适度的免疫应答，使之既能清除异物抗原，又不致损伤机体自身组织。外周成熟的T细胞按表型不同分为CD4T细胞和CD8T细胞，CD4亚群主要是辅助性T细胞(Th细胞)，CD8亚群为细胞毒性T细胞(TC细胞)或抑制性T细胞(Ts细胞)。CD4T细胞产生多种细胞因子，分别可起到促进细胞介导的免疫应答，增强抗体介导的免疫应答作用，另外其分泌的干扰素(IFN)可以活化单核巨噬细胞、NK细胞，增加其吞噬和杀伤功能。CD8T细胞主要通过细胞裂解和细胞凋亡两种机制直接杀伤靶细胞[2]。Th有促进细胞及体液免疫的作用，Ts有抑制细胞及体液免疫的作用，正常情况下，Th /Ts比值是动态平衡的。是估计体内免疫调节平衡最有意义的参数，其维持一定比例，机体便处于稳定的免疫状态;两者比例失衡时，机体免疫功能便发生紊乱[3]。一旦异常，则B细胞不受CD8+细胞抑制而大量繁殖，产生抗原抗体反应，引起机体病理损坏[4]。马宝璋等[5]对造模后的慢性盆腔炎大鼠进行研究发现：镜下子宫壁增厚，正常结构紊乱而模糊不清，代之以大量纤维结缔组织增生及慢性炎细胞浸润，炎细胞以淋巴细胞为主，伴巨噬细胞、浆细胞及少量中性粒细胞。残存腺体扩张、破坏、系膜因大量的炎细胞浸润而显著增厚。同时对T细胞亚群变化规律进行研究发现盆腔炎模型鼠CD4/CD8比值下降，细胞免疫功能减弱。

　　2 分子水平的免疫损伤机制

　　2.1 主要细胞因子参与免疫损伤

　　炎症细胞因子按其功能可被分为两大类：前炎症细胞因子如白介素-1(IL-1)、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF-α )等;抗炎症细胞因子如IL-4、IL-10、转化生长因子-β等。前炎症细胞因子可以促进炎症的发展，而抗炎症细胞因子可抑制炎症反应及促进组织的修复和再生。两者的平衡将影响组织创伤及炎症的发展和结局。细胞因子本是机体正常防御反应的重要参与成分，但当刺激过于强烈，细胞因子产生过度时，它们又可产生广泛的损伤作用。

　　2.1.1 肿瘤坏死因子

　　肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种有着多种生物活性的细胞因子，是前炎症细胞因子，主要由活化的单核、巨噬细胞和淋巴细胞产生，具有调节免疫的作用。在炎症信号传导的通路中， 既是一种炎症效应因子，又是巨噬细胞活化的诱导因子;既是全身炎性反应综合征中激活细胞因子级联反应的初级因子，又是机体维持内环境稳定和抵御致病因子必需的免疫调节因子。Jendro等[6]研究发现， 还是一种重要的凋亡因子，介导细胞的调亡。还有学者在实验中发现 与CT感染所致的输卵管损伤有关[7]， TNF-α的升高可出现在不同的炎症条件下，在感染性疾病和炎症方面，TNF-α通过刺激血管内皮细胞表达粘附分子。适度反应产生适量的TNF-α能够增进机体的免疫应答，调节多种免疫细胞共同杀灭或消除入侵的病原体; TNF-α大量分泌则可产生级联效应，升高其他炎性递质水平，导致组织器官损伤[8]，具有双重作用。亦证实TNF-α产生越多，输卵管损伤越重。可能是TNF-α能刺激单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞合成更多的IL-1、IL-6和IL-8促进了炎症反应，加重了组织的损伤和局部粘连，同时还刺激成纤维细胞增殖，参与炎症瘢痕形成，造成组织狭窄、阻塞等[9]。王志国[10]对慢性盆腔炎大鼠进行TNF-α测定，大鼠血中TNF-α较空白组明显增高，说明TNF-α在炎症形成和发展过程中发挥重要作用。

　　2.1.2 白细胞介素

　　白细胞介素是由各种免疫细胞分泌的一系列细胞因子，至今已发现20余种。白介素-1(IL-1)是一种单核因子，是巨噬细胞分泌的主要细胞因子，它是一种由细胞产生的，具有调节细胞功能的高活性、多功能的蛋白质多肽分子，其功能为调控细胞增殖、生长、分化和代谢活动[11]。IL-1不仅作为一种重要的细胞因子，是体内调节免疫和炎症反应的中心介质，也作为神经递质和生长因子参与机体多个系统的病理生理活动。近年对IL-1的研究日益深入，其在各系统中的作用与机制得到相应证实，为临床疾病的诊治提供了有力依据。IL-1被称为前炎症因子[12]。机体受到感染或创伤时，由淋巴细胞、单核巨噬细胞最早产生的细胞因子IL-1，启动炎症级联反应，刺激体内多种细胞产生各种趋化因子(如补体片断C5a白细胞三烯LTB4，中性阳离子蛋白)，促进多种免疫分子(如TNF-α、粘附分子等)基因表达和中性粒细胞释放炎症蛋白、炎症介质(如组胺、缓激肽、前列腺素)。 IL-1能通过激活中性粒细胞和内皮细胞进一步促进炎症因子的释放，并产生氧自由基、蛋白酶、花生四烯酸等代谢产物，形成级联式瀑布效应致使内皮细胞受损[13]。IL-1对内皮细胞的血管形成、活性成纤维细胞的增殖和胶原合成都有广泛的作用;慢性盆腔炎盆腔组织增厚、粘连可能与IL-1释放并与受体结合，通过自分泌及旁分泌方式，促进表皮细胞、成纤维细胞的增殖与胶原合成有关[14]。IL-8是一种很强的中性粒细胞趋化因子，它能促进中性粒细胞的溶酶体及超氧阴离子、白三烯及5-羟色胺的释放，通过增加单核细胞粘附分子的表达，增加其游走能力;同时IL-8又是一种前炎症因子，中性粒细胞与IL-8接触后发生形态变化，定向游走到反应部位并释放一系列活性产物，导致机体局部炎症反应，达到杀菌和损伤细胞的目的[15]。IL-10是一类非常重要的内源性抗炎因子，主要由T细胞产生，是炎症负反馈调节环中的关键成员，具有减轻炎症细胞过度活化状态的作用，在促炎因子激活的同时，IL-10也被激活，并广泛抑制多种促炎细胞因子如IL-1R、IL- 6等的合成[15]。IL-10的负调节作用过强，导致特异性免疫抑制，导致感染慢性化。宗惠等[16]研究显示这些细胞因子在慢性盆腔炎的发生发展中起着重要作用。慢性盆腔炎大鼠IL-1R、IL-8水平显著高于正常组，IL-10水平显著低于正常组，表明在慢性盆腔炎病理过程中前炎症因子和抗炎症因子之间的平衡被打破，前炎症因子产生过量，同时缺乏抗炎症因子作用的对抗，导致炎症不断发展引起组织的损伤和纤维增生。

　　2.2 细胞粘附分子(ICAM-1)参与免疫损伤

　　慢性盆腔炎是增生性炎症，以局部广泛纤维化为特征，且随着病程延长有加重的趋势。现已证实:细胞外基质对组织损伤修复或纤维化过程中所起的作用，主要通过其在细胞表面受体介导完成。近年发现细胞粘附分子(ICAM-1)、细胞因子对细胞外基质的代谢的调节和纤维化进展起重要的作用，同时参与组织慢性纤维化过程。王莹等[17]研究结果显示：在慢性盆腔炎阶段，上皮细胞表面粘附分子(ICAM-1)的表达明显增加，这表明上皮细胞在炎症介质和促炎症细胞因子的刺激下，通过增加其表面ICAM-1的表达，与巨噬细胞膜表面抗原Mac-1结合，介导炎症细胞迁移，并粘附在炎症部位，参与了慢性炎症反应过程。一方面MF的活化除产生大量的炎症介质，单核细胞趋化肽外，还能释放反应性氧化物、溶蛋白酶等，从而导致组织损害。另一方面，这些炎症介质可作用于间质或纤维细胞，导致其增殖，胶原分泌增加及ICAM-1的表达，从而导致间质增生及纤维化的发生。炎症部位ICAM-1的表达是导致慢性组织纤维化的重要因素。

　　2.3 一氧化氮参与非特异性免疫损伤

　　NO在慢性盆腔炎局部组织大量产生可能是导致组织损伤的重要原因之一。巨噬细胞在致炎因子的作用下，会合成一氧化氮合酶(NOS)，NOS合成产生的NO对细菌、真菌和肿瘤细胞产生杀伤作用，对其正常组织有损伤。有研究表明在体内外激活的巨噬细胞可破坏胰岛正常细胞，而这种损伤作用是由NO介导的。闻莉[18]进行动物研究结果显示：慢性盆腔炎(CPID)其模型局部NO含量较健康组明显增高。CPID中NO含量增高，导致组织损伤的机制目前还不完全清楚，相关机制可能为：(1)菌体抗原和细胞因子作为重要的炎症介质促进NO的产生。在实验性盆腔炎性疾病慢性阶段，由于菌体抗原及细胞因子的持续存在，巨噬细胞在接受上述介质的刺激后，可表达诱生型一氧化氮合酶(INOS)，该酶一旦被诱导，可持续大量合成NO，在发挥免疫效应的同时也造成局部组织损伤。(2)NO与氧自由基反应，发生更强的细胞毒性。有研究表明，盆腔炎性疾病局部巨噬细胞活化后分泌大量的反应性氧介质O2、OH-，盆腔炎性疾病慢性阶段由于大量的NO产生，NO能和超氧阴离子反应形成氧化亚硝酸阴离子(ONOO-)，它在分解为毒性更大的OH-和NO2，后者进入靶细胞或邻近细胞，引起细胞毒作用或损伤组织[18]。

　　2.4 分泌型IgA(SIg-A)与慢性盆腔炎局部免疫

　　泌尿生殖道是黏膜免疫的主要成员，它分泌的SIg-A在黏膜局部起着抗感染、抗过敏的重要作用。当黏膜表面受到抗原入侵时，SIgA分泌量相当惊人，每天的产量50~100mg/kg，超过其他所有的IgA[5]。它可与进入黏膜表面的抗原结合，发挥其免疫清除作用。SIgA是黏膜分泌的最重要的体液免疫分子，占黏膜免疫球蛋白量的80%[3]。其含量的多少与局部免疫能力的大小直接相关[7]。在女性的生殖道内含有许多可以合成IgA的B细胞，研究显示黏膜局部SIgA的减少与生殖泌尿道炎症的易感性密切相关[19]。局部免疫功能紊乱、抵抗力低下是导致慢性盆腔炎反复发作的主要原因。陈利芳等[20]实验研究中发现慢性盆腔炎大鼠模型组局部SIgA含量明显较其他各组少，而其炎症评分是最高的，人体形态观察见明显的宫腔积液和炎性包块，炎症状态明显而且呈加重趋势。当人体宿主面对特殊病原体时，皮肤黏膜部位活跃的免疫机制无疑对预后起重要的作用。如果免疫机制能促进快速和有效地清除入侵病原体等，他们可能是保护性的;如果炎症作用的结果可能使组织损伤和拖延感染，就将使炎症反复发作。这是导致盆腔炎反复发作的重要因素。

　　3 结语

　　盆腔炎性疾病是危害妇女健康的常见病、多发病、疑难病，缠绵难愈，是妇科中的一个难题。因为患者众多，且盆腔炎及其后遗症相关的治疗费用较高，积极地进行预防和治疗是非常必要的。慢性盆腔炎的发生、发展与转归不仅与感染因素有关，且与机体的免疫功能有关。到目前为止，慢性盆腔炎免疫损伤机制还没有完全澄清，从现有的研究资料来看，慢性盆腔炎迁延难愈和造成的病理损害是多因素共同作用的结果。现有的研究工作多针对单个或少数几个免疫指标的检测，呈散在、孤立的研究状态，缺乏系统完善的研究，若能在有效方药筛选、寻找最佳给药方法，较全面地从免疫学角度开展实验研究，加强科研设计，对慢性盆腔炎的免疫损伤机制的认识会越来越深入，这将为预防和治疗提供新的思想和方法，必将全面提高中医药防治盆腔炎的水平。

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