介入治疗局部晚期宫颈癌临床疗效分析

　　作者：徐丹　吴静　刘变利　闫亚妮　潘荣　 作者单位：710003　西安交通大学医学院第二附属医院妇产科

　　【关键词】 介入治疗 晚期宫颈癌 临床疗效

　　宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤，发病率和死亡率居于女性恶性肿瘤的第二位，虽然治疗手段不断发展，但预后一直无很大改善。随着中青年发病率逐年升高，如何对中晚期宫颈癌患者进行保护功能性治疗，且能提高手术概率是目前关注的问题。本研究对23例宫颈癌患者术前接受子宫动脉或髂内动脉灌注化疗以及栓塞治疗的疗效进行观察和分析。

　　一、资料与方法

　　1. 一般资料：2008年1月至2010年6月西安交通大学医学院第二附属医院接受血管介入治疗的宫颈癌患者23例。入选条件：病理学诊断为宫颈癌，从未接受过任何治疗，FIGO分期[1]ⅠB/ⅡA期肿瘤大小≥4 cm，或者ⅡB期，肝肾功能正常、全身状况良好能耐受化疗和手术。患者平均年龄47岁;ⅠB期2例，ⅡA期11例，ⅡB期10例;鳞癌22例，腺癌1例。病灶平均直径4.3 cm。所有患者均签署知情同意书。

　　2. 方法：由血管介入科医师，在数字减影血管造影术(DSA)监视下，采用Seldinger技术行右侧股动脉穿刺，引入4 F或5 F Cobra导管分别进行对侧及同侧髂内动脉、子宫动脉插管和造影，向子宫动脉内注入稀释后的化疗药物：卡铂150 mg，丝裂霉素4 mg,5-氟尿嘧啶500 mg，然后用明胶海绵微粒栓塞髂内动脉前干，重复造影靶动脉血流消失为成功;同法处理对侧血管，术毕拔管。穿刺点局部压迫6 h，术后患肢制动12 h并注意足背动脉搏动。

　　3. 疗效观察及评价：介入治疗术后分别于1周、2周、3周行妇科检查，测量肿瘤大小，记录病灶缩小情况，必要时行阴道镜取宫颈活检查看病理情况。疗效评价：临床症状缓解情况主要表现为阴道出血、肛门坠胀感在1周内的改善程度[2]，分为：0，完全缓解(CR);1，明显缓解;2，中度缓解;3，轻度缓解;4，未缓解。总缓解率=0～2(例)/总数(例)×100%。

　　肿块消退的标准[3]：CR为肉眼观肿块完全消退;部分缓解(PR)为肿块体积缩小50%以上;病情稳定(SD)为肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现;病情进展(PD)为肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。CR和PR为有效，SD和PD为无效(NR)。肿瘤体积缩小程度=治疗前体积-治疗后体积/治疗前体积×100%。

　　适宜降期后手术指标：症状完全缓解或明显缓解，肿瘤完全消退或缩小至3 cm以下，血白细胞在4.0×109/L以上，全身一般情况良好。

　　二、结果

　　1. 症状缓解情况：介入治疗前23例患者均有不同程度的阴道出血，部分患者出血量甚至多于月经量，介入治疗后1～3 d 13例患者阴道出血完全停止，8例患者5 d内阴道出血渐干净，阴道出血症状完全缓解率为56.5%(13/23)，总缓解率为91.3%(21/13)。

　　2. 肿块消退及后续治疗：23例患者介入治疗前平均肿瘤直径为4.3 cm，介入治疗后平均肿瘤直径2.1 cm。经t检验两者的差异具有统计学意义(P<0.05)。其中CR 6例，PR 12例，SD 5例，总的治疗有效率为78.3%，无PD病例出现(表1)。介入治疗后有20例分别于14～21 d内顺利实施宫颈癌根治术，手术机会86.9%(20/23)，其中ⅡB期患者手术概率为70%(7/10)，有6例(年龄<40岁)患者移位保留一侧或双侧卵巢。表1　介入治疗后各期宫颈癌肿块消退情况

　　3. 手术及术后恢复：20例患者介入治疗后实施宫颈癌根治术，其中有6例患者(年龄<40岁)移位保留一侧或双侧卵巢。术中发现子宫及宫旁组织处于缺血状态，手术操作难度降低，平均手术时间为3.5 h，术中出血量最少300 ml，平均500 ml。其中有2例患者伴有慢性盆腔炎病史及不孕症，骶主韧带弹性差，术中盆腔黏连，出血多达800～1000 ml。术中6例患者不同程度的淋巴结肿大，1例伴宫旁浸润，但是浸润范围未扩展到膀胱输尿管。

　　4. 组织病理变化：在几乎所有的病理标本中都观察到了不同程度的组织坏死。3例病理学明显缓解，分别为原位癌、重度上皮不典型增生以及炎症增生，未见到癌组织。病理学完全缓解率为4.3%(1/23)，有效率为13.0%(3/23)。所有阴道浸润患者，介入治疗后阴道残端均未见到癌细胞，6例淋巴结肿大的患者4例术后证实发生淋巴结转移。

　　5. 毒副反应：分别有5例患者发生穿刺部位及臀部疼痛及栓塞后综合征引起的盆腔疼痛，发生率为21.7%。根据1988年10月GOG化疗毒副性反应分级标准评价，介入化疗后消化道反应1、2级发生率为56.5%(13/23)。骨髓抑制发生在介入化疗后7～10 d,1、2级发生率为60.1%(14/23)，仅有1例发生3级白细胞减少，使用粒细胞集落刺激因子后白细胞计数迅速恢复。在所有患者中未发生肝肾功能损害及膀胱坏死。

　　6. 随访：每例患者自手术后进入随访队列，截至2010年6月，随访时间3～26个月。(1)生活质量明显改善;(2)6例患者目前未出现卵巢功能衰竭的表现;(3)部分患者仍然有一定程度的性生活;(4)定期盆腔检查和阴道残端细胞学检查，无一例患者宫颈刮片发现癌细胞和盆腔复发。

　　三、讨论

　　局部晚期宫颈癌狭义的概念是指肿瘤直径≥4 cm，临床分期为ⅠB2期与ⅡB期的早期宫颈癌，因肿瘤体积大，不经过术前治疗而勉强手术，有可能致病灶残留或阴道切除过长，性功能丧失，术后也往往伴有较高的淋巴结转移和复发率。新辅助化疗是指在手术或放疗前进行的化疗，它使肿瘤体积缩小，减少术后辅助性放疗的次数，而这种放疗往往会给患者丧失性功能和女性功能[4]。动脉灌注化疗是新辅助化疗的一种理想给药途径，它直接将抗肿瘤药物灌注于子宫动脉，使肿瘤及其周围组织暴露在较高浓度的化疗药物中，减少化疗药的体循环。而铂类抗肿瘤药首过效应强大，与组织蛋白有很高的亲和力，可以在首次通过肿瘤组织时就发挥最佳作用，因而减少化疗药的体循环，减轻了其全身不良反应[5-6]。明胶海绵是一种可吸收的血流学稳定因子，能够延长化疗药的抗瘤时间[7-8]，其栓塞肿瘤的供血动脉可以引起肿瘤细胞缺血坏死。

　　Motoyama等[9]研究表明，介入化疗可以使肿瘤获得组织病理学分级下降，增加宫颈癌患者后续治疗机会，从而改善晚期宫颈癌患者的5年存活率。Mizuno等[10]研究表明，介入化疗可获得84.9%的临床缓解率，顺利实施根治术的患者获得85.7%的病理学缓解率。术中发现11.9%的宫颈浸润、69.2%的阴道壁浸润、39.4%的宫旁浸润患者浸润灶的肿瘤细胞完全消失，而宫旁浸润灶完全消失的患者5年存活率显著高于残留宫旁浸润的患者。在本研究中1例患者介入治疗后1周组织学完全缓解，病理学有效率为13.0%。Fujiwaki等[11]研究动脉灌注化疗后宫颈腺癌缓解率为58.3%，表明动脉灌注化疗比静脉化疗更有效，而且对腺癌具有同样疗效，而栓塞有助于化疗的疗效。

　　在我们的研究中介入治疗后患者肿瘤体积缩小，差异有统计学意义。病灶缩小有效率为78.3%，临床症状缓解率为91.3%，与其他研究结果一致。介入治疗后获得手术概率86.9%，提高了患者的手术机会，而且由于肿瘤缩小、宫旁浸润灶及阴道壁浸润的消失，也为手术完全切除病灶提供了有利条件，无瘤手术切缘增加。且为年轻患者保留一定的阴道长度，可以满足其性生活的要求，术后随访这些年轻患者生活质量提高。

　　很多不支持介入治疗的学者们担心：如果介入治疗对患者无效，是否会延误病情和治疗时机?动脉灌注给药途径的疗效与给药周期及药物剂量相关[12]。Timotheadou等[13]发现短周期化疗能够增加7%的5年存活率，而长周期化疗(超过14 d)却使患者死亡危险增加25%,5年存活率明显降低8%。因此我们的研究中，每个患者仅接受1次介入治疗。而Kokawa等[14]的研究表明，动脉灌注化疗及栓塞能够引起肿瘤细胞凋亡瞬间升高，一般在治疗后5 d明显。综上所述，在介入治疗后应抓住肿瘤缩小的时机进行手术，而化疗药的毒副反应往往在化疗后5～7 d最显著。避开化疗毒副反应显著期，于介入治疗后10～21 d开始后续治疗。23例患者20例顺利实施手术治疗，2例行放疗后获手术机会，1例最终行根治性放疗，介入治疗+放疗后手术切除率95.6%，无一例患者有肿瘤进展，亦未延误患者治疗。术后随访最长26个月，残端无癌细胞，保留卵巢的年轻患者无卵巢功能衰竭表现，具有一定的性生活，生活质量提高，结果认为：术前介入治疗是一种最佳的治疗方法。

　　但是本临床治疗研究尚存在不足，在随后的时间里应该对这23例患者进行长期追踪随访，以评价该种治疗方法对患者5年及10年存活率的影响，以及长期生活质量的影响。另外仍需要通过观察6例保留卵巢的患者其生存期以及女性内分泌功能水平，从而评价介入治疗对年轻患者保留卵巢功能的意义和价值。

　　【参考文献】

　　[1]　Horn LC， Schierle K， Schmidt D， et al.Current TNM/FIGO classification for cervical and endometrial cancer as well as malignant mixed Müllerian tumors：Facts and background.Pathologe,2010 Jan 20.20084383

　　[2]　陈春林.妇产科血管性介入治疗的应用现状和展望.中华妇产科杂志，2003,38(8)：506-509.

　　[3]　Kobayashi K，Furukawa A，Takahashi M，et al.Neoadjuvant intra-arterial chemotherapy for locally advanced uterine cervical cancer：clinical efficacy and factors influencing response.Cardiovasc Intervent Radiol,2003,26(3)：234-241.14562970

　　[4]　Choi YS，Sin JI，Kim JH，et al.Survival benefits of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery versus radiotherapy in locally advanced chemoresistant cervical cancer.J Korean Med Sci,2006,21(4)：683-689.16891813

　　[5]　Terai Y， Kanemura M， Sasaki H，et al.Long-term follow-up of neoadjuvant intraarterial chemotherapy using an original four-lumen double-balloon(4L-DB) catheter for locally advanced uterine cervical cancer.Int J Clin Oncol,2009,14(1)：56-62.19225926

　　[6]　Maruo T， Motoyama S， Hamana S， et al. Percutaneous pelvic perfusion with extracorporeal chemofiltration for advanced uterine cervical carcinoma.Surg Oncol Clin N Am,2008,17(4)：843-856.18722922

　　[7]　Kan Z，Sato M，Ivancev K，et al.Distribution and effect of iodized poppyseed oil in the liver after hepatic artery embolization：experimental study in several animal species.Radiology,1993,186(3)：861-866.8381552

　　[8]　Raoul JL，Bourguet P，Bretagne JF，et al.Hepatic artery injection of I-131-labeled lipiodol.Part I.Biodistribution study results in patients with hepatocellular carcinoma and liver metastases.Radiology,1988,168(2)：541-545.2839866

　　[9]　Motoyama S， Hamana S， Ku Y， et al.Neoadjuvant high-dose intraarterial infusion chemotherapy under percutaneous pelvic perfusion with extracorporeal chemofiltration in patients with stages Ⅲa-Ⅳa cervical cancer.Gynecol Oncol,2004,95(3)：576-582.15581966

　　[10]　Mizuno K，Kidokoro K，Miyazaki K，et al.Neoadjuvant chemotherapy with intra-arterial infusion in the treatment of advanced cervical cancer.Gan To Kagaku Ryoho,2005,32(6)：815-819.15984522

　　[11]　Fujiwaki R，Takahashi K，Kitao M.Decrease in tumor volume and histologic response to intraarterial neoadjuvant chemotherapy in patients with cervical and endometrial adenocarcinoma.Gynecol Oncol,1997,65(2)：258-264.9159335

　　[12]　Saito T，Takehara M，Lee R，et al.Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin，aclacinomycin A，and mitomycin C for cervical adenocarcinoma--a preliminary study.Int J Gynecol Cancer,2004,14(3)：483-490.15228422

　　[13]　Timotheadou E， Gore ME.Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer.Eur J Cancer,2003,39(17)：2419-2421.14602125

　　[14]　Kokawa K， Mabuchi Y， Tanaka K，et al.Apoptosis in cervical cancer after balloon-occluded arterial infusion of anticancer drugs.Anticancer Res,2006,26(2B)：1413-1418.16619552