子宫内膜癌的现状和筛查

　　作者：张乃怿　吴成　廖秦平 作者单位：100015　北京大学第一医院妇产科

　　【关键词】 子宫内膜癌 筛查

　　子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，在欧美其发病率已占妇科恶性肿瘤的第一位[1]。近年来，随着我国经济的迅速发展、人们生活习惯及饮食结构的改变、非正规的激素替代治疗和性激素滥用等因素，内膜癌的发生率明显上升，且趋于年轻化，成为严重威胁我国女性健康的生殖道恶性疾病。内膜癌的高危因素包括肥胖、高血压、糖尿病、绝经延迟、不孕和长期单纯雌激素刺激等。内膜癌的高发年龄为50～60岁，以阴道不规则出血为主要表现，初次诊断时72%为Ⅰ期，12%为Ⅱ期，13%为Ⅲ期，3%为Ⅳ期，如早期发现早期治疗，预后较好[2]。近年来，随着子宫内膜癌的发病率显著升高，子宫内膜癌的预防和筛查策略也有所改变。

　　一、子宫内膜癌的流行现状

　　子宫内膜癌占女性恶性肿瘤总数的7%，每年新发病例数及死亡病例数分别占女性恶性肿瘤的3.9%和1.7%[1]。由于地区间经济和医疗服务体系水平的差异，对内膜癌早期诊断和治疗的水平不同，预后也明显不同。虽然在发展中国家子宫内膜癌的发病率低于发达国家，但其死亡率/发病率高于发达国家。发展中国家的死亡率/发病率为34%(21 000/62 000),5年生存率为67%，而发达国家的死亡率/发病率为21%(29 000/136 000),5年生存率为82%[3]。

　　据美国癌症协会统计：2009年美国子宫体癌(绝大部分为子宫内膜癌)新发病例为42 160例，占女性恶性肿瘤的6%;新增死亡病例7780例，占女性恶性肿瘤的3%，内膜癌的死亡率在近20年来上升了100%[4]。我国目前缺乏内膜癌的确切发病率，但通过住院患者子宫颈癌和内膜癌的比值间接推算，其发病率在经济发达省市已逐渐升高。北京市对1993～2004年18个区县44万妇科住院患者妇科肿瘤疾病谱分析表明，宫颈癌与内膜癌的比值由20年前的5∶1～10∶1下降为现在的<1∶1，提示内膜癌已经跃居为北京市女性生殖道恶性肿瘤的首位。据上海市的统计资料显示，1988年内膜癌的发病率为4.45万/10万，2006年上升为10.44万/10万，已成为上海市女性生殖道恶性肿瘤的首位。

　　二、子宫内膜癌的筛查

　　虽然内膜癌的发病率居发达国家女性生殖系统肿瘤的首位，但由于绝大多数患者早期即出现阴道不规则出血的症状，并且缺乏适宜方法在无症状人群中筛查内膜癌的大规模统计数据，目前尚没有指南建议在无症状的普通人群和中危人群[肥胖、不育、绝经延迟、糖尿病、单纯雌激素替代治疗和应用三苯氧胺(TAM)的乳腺癌患者]中进行内膜癌的筛查[5-6]。内膜癌的筛查对象为高危人群，主要指具有遗传性非息肉性结直肠癌(HNPCC)家族史的内膜癌遗传易感性人群，建议每年行妇科检查和经阴道超声(transvaginal ultrasound，TVS)检查，必要时行宫腔镜检查及内膜活检[5,7]。2009年亚洲肿瘤峰会(Asian Oncology Summit 2009)建议在经济欠发达地区，对35岁以上的HNPCC易感人群每年行TVS或子宫内膜活检[3]。目前有研究显示，在HNPCC患者中进行分子遗传学检查(MSI/PTEN)可能对内膜癌的早期诊断和预后有益[8]。

　　近年来内膜癌的发病率呈上升趋势且趋于年轻化[4]，内膜癌的筛查策略也将发生相应的变化。目前，内膜癌的主要诊断工具包括分段诊断性刮宫(dialtion and curettage，D&C)、子宫内膜活检(endometrial biopsy)、TVS、宫腔镜检查(hysteroscopy，HS)和近些年来为大家所重视的子宫内膜细胞学检查(endometrial cytologic test，ECT)。

　　(一)D&C：自1843年应用于临床以来，始终是全世界最为常见的妇科手术。在HS出现以前，D&C是绝经后阴道不规则出血(postmenopausal bleeding，PMB)的首选检查方法，也是诊断内膜癌的金标准[9]。然而，由于D&C是一种非直视下的盲操作，60%经D&C所获取的内膜标本不超过整个宫腔的50%[10]。早期一项针对D&C诊断准确性的大样本研究显示，6907例D&C中漏诊内膜病变10%，其中80%为内膜息肉[11]。D&C对局限性病灶的诊断能力有限，可能漏诊58%的内膜息肉和60%的子宫内膜上皮内瘤变(EIN)[12]。一项对于反复性PMB的前瞻性研究显示，对D&C阴性的患者进行随访，20%的患者在5年内诊断为内膜癌[13]。近20年来，D&C已不再作为PMB的首选检查方法推荐使用，HS+子宫内膜活检术已经代替D&C成为内膜癌诊断的金标准[3]。但由于经济水平和医疗服务水平所限，在欠发达国家和地区，D&C仍然是PMB的一线检查方法。

　　(二)子宫内膜活检：20世纪70年代，得益于负压吸引内膜采集装置的问世，可在门诊无麻醉状态下进行的子宫内膜活检术开始应用于临床。当时普遍应用的Vabra抽吸器(Vabra aspirator)诊断内膜癌的总符合度为86%[14]。1984年，Cornier[15]报道了Pipelle内膜采集器在子宫内膜活检术中的应用。Pipelle内膜采集器是一种内置活塞的负压吸引装置，与Vabra抽吸器相比，对子宫内膜病变的诊断能力相似，但成本低且患者耐受性好[16]。子宫内膜活检术与D&C相比更为安全且无需麻醉，可在门诊进行。一项对39项研究涉及7914例阴道不规则出血患者的荟萃分析显示，Pipelle内膜采集器诊断内膜癌的敏感性在绝经前女性中为91.0%，绝经后女性中为99.6%[17]。20世纪90年代，子宫内膜活检术作为诊断子宫内膜病变的一线检查方法普遍得到临床医师的认可。Clark等[18]对11项(1013例)因PMB行子宫内膜活检术的研究进行分析，子宫内膜活检术诊断内膜癌的阳性预测值为81.7%(95% CI 59.7%～92.9%)，但阴性预测值较低，提示对于反复PMB但子宫内膜活检为阴性的患者应行进一步检查，此外诊断的敏感性和特异性在各研究中差异较大。

　　负压吸引内膜采集装置在取材代表性和取材满意率方面的局限性使子宫内膜活检术对内膜病变的诊断存在一定缺陷。Rodriguez等[19]对25例HS的内膜组织学标本进行研究，Pipelle内膜采集器和Vabra抽吸器对内膜标本的取材仅占宫腔面积的4%和41%。Guido等[20]对65例经HS确诊为内膜癌的患者应用Pipelle内膜采集器行子宫内膜活检，取材满意率为97%，假阴性率为17%。11例漏诊的内膜癌患者中，3例病变占宫腔面积≤5%;4例病变占宫腔面积≤6%～25%;4例病变占宫腔面积≤26%～50%;当病变占宫腔面积>50%时，内膜癌无一漏诊。子宫内膜活检术更适用于弥漫性内膜病变的诊断，而对局限性病灶的诊断价值十分有限。Elsandabesee等[21]对97例PMB患者行子宫内膜活检术，当TVS测量子宫内膜厚度<5 mm时，Pipelle内膜采集器取材成功率为82%，其中仅27%足以作出病理学诊断。一项对39项研究包括7914例子宫内膜活检术的荟萃分析显示，不同负压吸引内膜采集器的取材失败率为0～54%[17]。子宫内膜厚度也是限制子宫内膜活检诊断准确性的重要因素。

　　由于子宫内膜活检术安全易行，患者耐受性好且具有较高的准确性，多项研究将其作为内膜癌高危人群的内膜病变的评价工具。Archer等[22]对800例选择激素替代治疗(HRT)的病例治疗前行子宫内膜活检术评价子宫内膜状态，检出内膜癌1例，子宫内膜非典型增生4例。Gronroos等[23]在600名糖尿病和高血压患者中采用Vabra抽吸器筛查内膜癌，内膜病变检出率分别为6.3%和1.3%。Berliere等[24]对264例绝经后应用TAM治疗的患者进行了3年的随访，子宫内膜活检术检出子宫内膜非典型增生4例。对HNCCP患者的随访中，应用子宫内膜活检术进行内膜癌筛查比仅应用TVS准确性高[25]。

　　(三)ECT：1955年Clyman[26]首次报道了应用于ECT的子宫内膜细胞采集器，对ECT评价子宫内膜状态及诊断子宫内膜病变的研究已长达50余年。20世纪80年代，多种子宫内膜细胞采集器曾应用于临床，其取材满意率和诊断准确性存在较大差异。早期的ECT并未获得妇科肿瘤医师和病理科医师的广泛认可，主要由于两方面原因：其一，取材器操作困难且无法避免宫颈和阴道细胞的污染;其二，早期的ECT多采用传统的直接涂片法(conventional cytological preparations，CCP)，由于标本保存和制片技术的限制，细胞学诊断重复性差。1993年，美国印第安纳大学医学中心研发的Tao Brush被美国食品与药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)正式批准应用于临床，并同时被认可应用于欧洲的11个国家[27]。由于Tao Brush的独特设计有效避免了宫腔以外细胞的污染并易于操作，逐渐被临床医师认可并得到广泛应用。1997年，液基细胞学制片技术(liquid-based preparations，LBP)应用于ECT制片[28]。

　　1. ECT的准确性与取材满意率：多项研究重新评估了ECT在子宫内膜病变诊断中的意义，特别是ECT对内膜癌诊断的准确性，敏感性为78%～100%，特异性为66%～100%，与子宫内膜活检术相比差异无统计学意义(表1)。

　　已有多项研究证实，ECT的取材满意率高于子宫内膜活检术[40,42]。英国国家医疗保健服务(National Health Service of the United Kingdom，NHS)的一项医疗保健技术评估报告中指出，采用Tao Brush行ECT与采用Pipelle行子宫内膜活检术在绝经前女性中取材满意率无差异(77% vs. 79%)，而在绝经期女性中Tao Brush满意率高于Pipelle(72% vs. 49%)[43]。此外，ECT的性价比和患者耐受性均高于子宫内膜活检术[40,42]。表1　2000～2010年评价ECT诊断内膜癌准确性的主要研究

　　2. ECT的制片方法：ECT的制片方法主要有两种：CCP和LBP，其中LBP又分为细胞离心制片法和薄层制片法。已有大规模随机对照试验证实在宫颈细胞学筛查中：LBP与0CCP相比，对CINⅡ以上病变诊断的敏感性差异无统计学意义;LBP取材满意率高于CCP;LBP获取的细胞学标本可进一步行HPV检测或p16检测[44-45]。Norimatsu等[46]比较了CCP与LBP在子宫内膜良性病变和内膜癌中制片质量的差异：在对子宫内膜良性病变的研究中，各期子宫内膜LBP的细胞团数量/单位面积、透明背景的百分比和具有诊断价值细胞量均高于CCP;在对内膜癌的研究中，具有恶性特征的细胞团比例在LBP和CCP中差异无统计学意义[47]。Papaefthimiou等[48]证实了在LBP中根据细胞形态学特征诊断子宫内膜病变的诊断一致性和可重复性良好。可见，CCP和LBP中的细胞特征没有差异，CCP的ECT诊断标准可能适用于LBP;LBP的制片质量优于CCP，但两者对子宫内膜病变诊断的准确性是否存在差异尚待进一步研究。

　　3. ECT的诊断标准：目前ECT尚无国际统一的诊断体系。ECT的诊断主要基于细胞团的三维立体形态和细胞核的特征，由于子宫内膜具有与激素水平相关的形态变化，使得ECT的诊断较为困难。1992年出版的子宫内膜细胞病理学(Cytopathology of the Endometrium)一书中提出了瑞士St.Gallen州细胞病理诊断和癌症研究室在ECT诊断报告中所采取的分类和诊断术语，将ECT诊断分为5类[49]。由Tao[27]在1993年提出的ECT诊断标准得到了较为广泛的认可和应用，Maksem等[50]在2007年系统总结ECT的形态学特征和分类诊断，包括正常子宫内膜、子宫内膜良性病变、癌前病变和内膜癌四大类。2009年，Yanoh等[51]基于Norimatsu前期的研究提出了新的ECT诊断体系和报告。诊断报告系统包括标本满意度评价和分级诊断两部分，ECT诊断分为四级：(1)阴性;(2)不能明确意义的非典型内膜细胞(包括可疑良性内膜病变和子宫内膜单纯增生);(3)可疑癌前病变或内膜癌的非典型内膜细胞(包括可疑复杂增生、非典型增生和EIN);(4)阳性。目前我国ECT诊断主要根据赵健在2006年提出的子宫内膜细胞学诊断系统[52]，ECT诊断分为四类：(1)未见异常细胞和上皮内病变;(2)良性增生性改变(包括单纯性增生、复杂性增生、不规则增殖和子宫内膜息肉);(3)子宫内膜非典型增生(子宫内膜非典型增生和EIN);(4)子宫内膜癌。

　　内膜腺体的形态和排列在子宫内膜的组织病理学诊断中占有非常重要的地位，而ECT标本无法保留腺体的形态学特征，这为细胞学子宫内膜病变特别是癌前病变的诊断设置了难以逾越的障碍。1998年，Maksem等[53]首次报道应用免疫细胞化学法(immunocytochemistry，ICC)在ECT中检测p53辅助确诊子宫内膜上皮内癌1例。Garcia等[34]研究发现Ki-67的表达在内膜癌和良性病变的LBP细胞学涂片中差异有统计学意义。Norimatsu等[54-55]研究了PTEN、β-catenin和p53在不同期别子宫内膜、子宫内膜腺体和间质崩解(endometrial glandular and stromal breakdown，EGBD)及内膜癌中的表达，发现PTEN的表达与激素水平变化相关，在内膜癌中出现表达缺失，提示PTEN、β-catenin和p53可能有助于提高ECT诊断内膜癌的准确性。2010年，Qian等[56]尝试将荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)应用于ECT诊断：1、8、10号染色体发生变化的细胞比例在内膜癌、非典型增生、良性增生性病变中分别为55%、32%和13%，提示其在癌前病变的诊断和鉴别诊断中有临床应用价值。

　　4. 子宫内膜细胞学的应用：虽然内膜癌筛查的必要性和目标人群尚存争议，但已有研究将ECT用于绝经后无症状人群和内膜癌高危人群的筛查，并初步证实了ECT作为内膜癌筛查工具的可行性。

　　(1)无症状人群的筛查：内膜癌的筛查在日本推广较为普及，1987年内膜癌的筛查正式纳入了日本老年人保健法(Health and Medical Service Law for the Aged in Japan)，在日本已有超过21万女性接受了ECT筛查。2002年，Nakagawa-Okamura等[57]回顾性分析了1989～1997年日本22家医院1195例内膜癌患者的资料，其中经ECT筛查发现者126例，普通门诊就诊者1069例。筛查组确诊时为Ⅰ期内膜癌的比例显著高于门诊组(74.7% vs. 61.0%)，筛查组的5年生存率也显著高于门诊组(94.0% vs. 84.3%)。研究表明在绝经后的无症状人群中行内膜癌筛查有助于早期发现内膜癌并延长生存期。2005年，Minagawa等[58]在普通人群中对联合应用TVS与ECT对内膜癌的诊断价值进行了评价，对入组的552例研究对象行TVS，其中有不规则出血症状或TVS发现异常者行ECT，阳性者行HS+子宫内膜活检术，TVS或ECT阴性者门诊TVS随访至12个月。TVS联合ECT检出内膜癌13例、非典型增生1例，敏感性100.0%，特异性99.1%。

　　(2) TAM治疗患者的监测：乳腺癌术后TAM治疗是内膜癌的高危因素之一，Mathelin等[59]联合应用TVS与ECT对687例患者进行筛查，TVS发现子宫内膜增厚>8 mm者189例行ECT及HS+D&C，术后病理证实4例内膜癌及141例良性病变，ECT诊断敏感性为100%，阴性的患者随访5年均未发现内膜癌。Buccoliero等[60]对320例绝经后无症状但存在内膜增厚>5 mm或TAM/HRT治疗等高危因素的患者行ECT及活检术，发现内膜癌6例和非典型增生1例，ECT诊断的敏感性为94%，特异性为95%。

　　(3)绝经后TVS异常无症状人群的随访：Buccoliero等[61]对670例绝经后TVS发现子宫内膜厚度>4 mm的670例患者行ECT及子宫内膜活检术，ECT诊断子宫内膜病变的敏感性为95%，特异性为98%，与子宫内膜活检术无显著性差异，但ECT取材满意率显著高于子宫内膜活检术(72% vs. 57%)，适宜作为绝经后女性内膜癌的筛查工具。目前对绝经后女性偶然发现的无症状子宫内膜息肉的处理仍存在争议，Fambrini等[62]对359例绝经后无症状子宫内膜息肉行HS手术治疗的患者进行研究，术前行ECT和子宫内膜活检术，ECT取材满意率显著高于活检术(98.5% vs. 48.4%)，术后病理证实内膜癌为8例，ECT和活检术的诊断敏感性分别为87.5%和62.0%，提示ECT可作为绝经后无症状内膜息肉的监测工具。

　　(四)TVS：TVS作为一种无创性影像学检查于19世纪80年代中期进入临床应用。TVS对PMB患者子宫内膜病变的诊断价值已被普遍认可。1998年，Smith-Bindman等[63]发表了一项根据TVS测量子宫内膜厚度诊断PMB患者子宫内膜病变的荟萃分析研究，该研究涉及35项研究5892例患者，其结果显示：TVS测量子宫内膜厚度≥4 mm时，诊断内膜癌的敏感性为96%，特异性为61%。综合分析近期的五项大规模多中心研究[64-68]：当TVS测量子宫内膜厚度≤4 mm作为除外内膜癌的标准时，2752例PMB患者中漏诊内膜癌仅为3例。鉴于子宫内膜活检术在子宫内膜厚度≤5 mm时的取材满意率仅为82%[21]，提示子宫内膜活检术不适宜应用于TVS示内膜厚度≤4 mm的PMB患者[14]。

　　然而，将TVS用于内膜癌的筛查却存在诸多问题。(1)当子宫内膜不均质、宫腔积液、内膜形态欠规则或存在局限的占位性病变时很难准确测量子宫内膜的厚度。(2)目前尚没有关于绝经前TVS对子宫内膜病变诊断价值的大样本多中心前瞻性研究。由于子宫内膜厚度在整个月经周期内发生大幅度变化，难以确定诊断子宫内膜病变的内膜厚度界值。(3)目前尚缺乏关于绝经后无症状人群中TVS对子宫内膜病变诊断价值的大样本多中心前瞻性研究。无症状性子宫内膜息肉存在于约10%～17%的绝经后女性[69]，而对绝经后无症状性内膜息肉癌变的风险和处理尚待探索[70-71]。(4)TVS对PMB患者子宫内膜病变的诊断界值是否适用于绝经后HRT治疗的患者尚缺乏证据。(5)TAM可导致内膜息肉等子宫内膜良性病变发生的概率升高，此外TAM可致绝经后子宫内膜水肿增厚，有研究显示TVS并不适用于对乳腺癌术后TAM治疗的患者的随访和筛查[72]。

　　(五)HS：1869年，Pantalione首次描述了宫腔的内镜检查。在宫腔镜直视下行子宫内膜活检术显著提高了对子宫内膜病变诊断的敏感性[73]，使其代替D&C成为子宫内膜病变诊断的“金标准”。2002年，Clark等[73]对不规则阴道出血患者HS检查和组织病理学诊断相比较的65项研究进行荟萃分析，26 000例患者，其中组织病理学诊断内膜癌者为3.9%，而HS诊断为内膜癌的比例为71.8%。显然，在不联合子宫内膜活检的情况下，HS本身对内膜癌和癌前病变的诊断能力是非常有限的。

　　综上所述，内膜癌发病率逐年上升，高危人群不断扩大，已居严重威胁女性健康的恶性肿瘤之首位。近年来，随着内膜癌分子遗传学水平研究的进展和包含遗传学改变和激素影响因素在内的肿瘤发生模型的建立，妇科肿瘤医师对内膜癌的癌前病变和内膜癌的早期诊断有了更为深入的认识和要求。此外，内镜技术的发展和分子生物学研究方法在临床的应用显著提高了内膜癌诊断工具的效能。由此可见，子宫内膜癌的预防和筛查策略也将有所改变。内膜癌的筛查和癌前病变的早期诊断将成为内膜癌研究的热点问题。ECT作为子宫内膜癌筛查工具的应用值得更广泛和深入的研究。

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