自然流产夫妇262例染色体核型分析

　　作者：陈欣　陈慧　杜涛　张睿　刘颖琳　王蕴慧　张建平　 作者单位：510120　广州，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科

　　【摘要】 目的　探讨自然流产与染色体异常的关系。方法　采集262例自然流产史夫妇外周血，进行淋巴细胞培养，常规法制备G显带染色体标本， 分析镜下核型。结果　262例有自然流产史夫妇，检出20例异常核型，异常核型比例为7.6%(20/262)，无一例夫妇同时存在异常核型。检出染色体核型多态性15例，发生率为5.7%(15/262)。20例异常核型中，男性染色体异常占检出异常核型总数的70%(14/20)，高于女性的30%(6/20);常染色体异常比例与性染色体异常比例均为50%(10/20)。常染色体异常：平衡易位5例，倒位5例; 性染色体异常：小Y 3例，次缢痕增长4例，倒位1例，Turner综合征1例，Turner综合征嵌合体1例。常染色体多态性9例，性染色体多态性 6例。结论　自然流产夫妇中，男性染色体异常发生率高于女性。核型异常主要类型为，常染色体及Y染色体异常。此外，染色体多态性发生率较高。对于存在自然流产史的夫妇，进行染色体检查，有助于病因的分析与诊断，并为生育指导提供重要的依据。

　　【关键词】 流产，自然;　染色体畸变;　核型分析

　　自然流产是妇产科疑难病症之一，病因复杂，除解剖学、免疫学、内分泌、感染等因素外，遗传学因素亦占有重要地位。本文通过对262例有自然流产史的夫妇进行染色体核型分析，探讨染色体异常与自然流产的关系。

　　一、对象与方法

　　1. 研究对象：2006年9月至2007年8月在中山大学孙逸仙纪念医院生殖免疫专科门诊就诊的自然流产夫妇262例，自然流产次数1～6次，年龄21～41岁，籍贯分布全国各地。所有受检者表型及智力均正常，非近亲婚配。

　　2. 检测方法：262例夫妇均在我院或其他三级甲等医院进行外周血染色体检查。均为外周血淋巴细胞培养与制片，G显带，每例计数30个核分裂象，根据国际人类染色体命名系统ISCN2005，确定异常染色体核型分析标准，分析4～5个核型，对异常核型者增加计数及分析数。

　　二、结果

　　262例自然流产夫妇中，共检出染色体核型异常20例(均为夫妇一方)，染色体核型多态性15例，检出率分别为7.6%、5.7%。

　　染色体核型异常中，男性14例占检出总数的70%，女性6例占检出总数的30%，差异有统计学意义。常染色体异常与性染色体异常各10例，均占检出总数的50%。

　　常染色体异常包括：平衡易位5例，倒位5例，涉及2、3、6、7、8、9、11、12、13、15、18号染色体，见表1。表1　常染色体异常核型情况

　　性染色体异常包括：小Y 3例，次缢痕增长4例，倒位1例，Turner综合征1例，Turner综合征嵌合体1例，见表2。表2　性染色体异常核型情况

　　15例染色体多态性中，常染色体多态性9例，性染色体多态性6例。涉及1、9、16、21、15、13、21号常染色体及Y染色体，见表3。表3　染色体多态性核型情况

　　三、讨论

　　1. 染色体异常与自然流产：染色体异常在自然流产患者中的发生率，文献报道约5%～11%[1-2]。本文检出率为12.6%，略高于文献报道。

　　2. 易位与自然流产：国内研究资料表明，染色体易位是自然流产中最常见的染色体异常，报道最高约占异常总数的83%[3]，且文献报道的女性平衡易位发生频率是男性的2倍[4]。本组资料检出易位染色体5例，占异常染色体的20%，发生率较低，其原因可能与病例数较少有关。5例均为平衡易位。平衡易位染色体携带者因无遗传物质的缺失或重复，对个体发育无明显影响，表型及智力大多正常。但其生殖细胞在减数分裂过程中，理论上可形成18种配子，一种为正常配子，另一种为平衡易位配子，16/18的配子存在遗传物质的缺失或重复，与正常配子结合形成部分单体或三体合子，大部分不能够正常发育，在临床上表现为早期流产或胚胎停育。另有小部分可发育成为染色体异常胎儿[5]。因此，对于平衡易位携带患者，若有机会生育，应行产前诊断，避免畸形儿出生。

　　3. 倒位与自然流产：倒位是一条染色体上发生两处断裂，形成的断裂片断倒位180°后重新接合形成，以9号染色体最为常见，人群发生率约1%[6]。以往认为属染色体多态性，不具有表型效应，但近年许多文献报道9号染色体臂间倒位与反复流产等不良孕产史相关。

　　倒位染色体携带者生殖细胞在减数分裂过程中，倒位片断与正常同源染色体配对交换，形成不同染色体结构的重排，理论上形成正常、倒位、部分重复、部分缺失4种不同配子。倒位片断越短，配对交换的机会越小，由非倒位片断形成的重复或缺失片断越长，遗传效应越明显。此外，断裂点可能发生基因突变或遗传物质微小丢失，进而造成遗传效应。本组资料中检出常染色体倒位5例，性染色体倒位1例，占受检患者总数的2.3%，高于普通人群发生率，提示染色体倒位与自然流产之间存在一定关系。

　　需要强调的是本组研究中男性染色体异常检出率明显较女性高，临床上应重视自然流产夫妇中男方染色体的检查。

　　4. 染色体多态性与自然流产：染色体多态性是涉及遗传上不活跃的、含有高度重复序列的结构异染色质区，不具有遗传效应，不引起临床表型异常，人群发生率约2.6%[7]，以往认为不具有病理意义。但有研究报道，染色体多态性与生殖异常如反复自然流产、不孕、死胎、胎儿异常存在明显关系[8]。

　　在本组262例自然流产夫妇中多态性染色体检出15例，常染色体9例，性染色体6例，涉及1、9、13、15、16、21号染色体和Y染色体，包括次缢痕的增长及短臂增长，检出率为5.7%，高于普通人群，提示多态性染色体与自然流产存在相关性。其原因可能为结构性异染色质并非毫无功能，其在维持染色体结构的稳定、保护常染色质方面可能有一定作用[9]。异染色质的变异，有可能影响细胞的分裂，造成染色体不分离及三倍体形成以致产生不平衡配子，或影响同源染色体的配对，使得合子难以正常发育，临床表现为不孕或流产[10]。

　　本组性染色体多态性均表现为大Y，所谓大Y是指长臂远位点增加，其与异染色质的重复复制或DNA螺旋化程度改变相关。高度重复的DNA序列增大Y染色体的不稳定性，可能导致生殖细胞在早期细胞分裂时期发生不分离、易位或基因数增减等倾向，产生不平衡配子，造成流产或不孕[11]。另外，异染色质增加，产生黏性，存在干扰精子生成和发育有关基因的正常功能的可能，以致精子生成障碍，引起不孕。

　　5. 特殊核型与自然流产：本研究中1例较特殊的核型为Turner嵌合体，其46XX系占94%,45X及47XXX各占4%和2%，因异常系所占比例小，患者无明显Turner综合征表现，表型无异常，内外生殖器均为正常女型，但出现两次自然流产。该患者再次妊娠，仍有可能发生流产或生育畸形儿，需进行产前宫内诊断，避免畸形儿出生。

　　综上所述，染色体异常与自然流产存在明显相关性。对有流产史夫妇进行染色体检查，有助于病因的分析与诊断。染色体多态性的临床效应予以重视，此外尚需注意男方染色体的检查。对筛查异常者，可据染色体核型提供生育指导及作为产前诊断依据，减少畸形儿出生，实现优生优育。

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