子宫上皮样滋养细胞肿瘤的临床病理分析

　　作者：刘换新,袁怀文,刘梅,叶春　　作者单位：广东广州，广东武警医院病理科

　　【摘要】目的探讨子宫上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor， ETT)的临床病理特征。方法 收集5例子宫ETT 的临床病理资料，进行病理学分析，并复习相关文献。结果 5例ETT 发病年龄32~48 岁(平均37.2岁)，距前次妊娠7~204个月(平均92个月)，临床表现闭经和阴道不规则流血。大体上肿瘤呈膨胀性生长，直径1.5~10cm， 镜下显示典型的上皮样瘤细胞巢、“地图样”坏死、“血管瘤细胞套样”结构，1例合并子宫平滑肌瘤。免疫组化： CK18、CD10、p63均呈阳性，HPL、PLAP、CD146、hCG、inhibin 部分病例灶状阳性， Ki-67增殖指数>5%， p53阳性率4例> 5% 。结论 ETT 是罕见的具有恶性潜能的绒毛膜中间型滋养细胞肿瘤，需与子宫上皮样平滑肌肉瘤、宫颈鳞癌及其他滋养细胞疾病等鉴别，诊断和鉴别诊断主要依据临床病史、病理学形态及免疫组化。

　　【关键词】 子宫肿瘤;上皮样滋养细胞肿瘤;病理特征;鉴别诊断

　　[Abstract] Objective To investigate the clinicopathological features of epithelioid trophoblastic tumor (ETT) of the uterine.Methods The clinical-pathological immunohistochemiscal featues of 5 cases of uterine ETT were analyzed,and the related lireratures were reviewed.Results The average age of the patients was 37.2 years with a range of 32~48 years.The mean time of disease onset was 92 months from the last pregnancy (range 7~204 months) with the main clinical manifestations of amenorrhea and vaginal bleeding.All 5 cases presented expansive nodules from 1.5~10cm indiameter.Microscopically,these lesions showed atypical epithelial-like tumor cell nests,“map-like”necrosis and“vascular-sleeve like”pattern,1 cases were combined with the uterine leiomyoma.Immunohistochemically,CK18,CD10,p63 were positive strongly and diffusely in all cases.However,HPL,PLAP,CD146,hCG and inhibin were focal positive in part of tumorc ells.Ki-67index was >5% (+) and p53 >5% (+) in 4 cases.Conclusion ETT is a rare human chorionic intermediate trophoblastic tumorwith malignant potential.It should be distinguished from epithelioid leiomyosarcoma,squamous cell carcinoma in cervix and other trophoblastic diseases of tumors.The diagnosis and differential diagnosis can be made primarily based on clinical history,pathological morphology and immunohistochemistry.

　　[Key words] uterine neoplasms; epithelioid trophoblastic tumor; pathological features; differential diagnosis

　　上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)，由1998 年Shih 等[1] 首次报道。国内报道15 余例[2]，迄今国外报道70余例。该病多发生在生育年龄，是与妊娠相关的罕见的滋养细胞肿瘤， 组织学形态类似低分化癌，如不熟悉其临床病理特征， 较易误诊。因此，笔者分析总结5 例ETT 的临床病理资料，并结合相关文献，归纳诊断和鉴别诊断要点，以加深对该肿瘤的认识。

　　1 材料与方法

　　收集2000—2010 年间5例ETT， 均为武警广东总队医院保存的病例，其中，宫腔4例， 宫体下段1 例。分别进行HE染色及免疫组化标记，所用抗体HPL、hCG、PLAP、p53、CK18、CD146、p63、Ki-67、CD10、α-inhibin均购自基因有限公司，采用EnVision 两步法。随访采用电话访问。

　　2 结果

　　2.1 临床资料

　　5例ETT 发病年龄在32~48岁(平均37.2岁) 。距末次妊娠7~204个月(平均92 个月) 。1例足月妊娠，1例流产(其中1例葡萄胎) 史，2例查血hCG 分别为1071 IU /L 和116 IU /L，1例均以闭经伴阴道不规则流血而就诊。B 超检查提示子宫肌瘤1例，子宫占位2例，1 例不详。5例ETT 的临床资料

　　2.2 病理检查

　　大体观察：5 例均为全子宫切除标本，子宫体积增大，12cm×9、15cm×8cm~18cm×17cm×15cm， 肿瘤直径0.5~10cm 。发生在宫体、底胀性生长(2例)，边界清，切面灰白黄间灰红色，质地较软或硬，可见大片坏死。镜检:肿瘤细胞呈巢片状、条索状排列，巢中央或周边见“地图样”坏死，瘤细胞中等大小，多边形、卵圆形或短梭形，相对单一，胞界清，胞质丰富，嗜酸性、嗜双色或透亮， 核大，深染，略偏位，易见小而清晰的核仁。部分区域瘤细胞大小不一，核异型性明显，易见凋亡小体。肿瘤血管丰富，部分血管玻璃样变性和“血管瘤细胞套”形成。部分肿瘤细胞巢间有纤维素样物沉积。5例肿瘤周围见多量淋巴细胞、浆细胞等慢性炎细胞浸润。4例见大细胞、畸形核、双核、多核瘤巨细胞或合体滋养细胞。2 例见残存宫内膜或宫颈管腺体。1例ETT 伴肌壁间平滑肌瘤，1 例伴子宫肌腺症，坏死组织中见点彩状钙化、沙砾体。

　　2.3 免疫表型

　　5例ETT HPL 、PLAP、hCG、CD146、p63、inhibin 、CK18 、CD10染色结果， Ki-67阳性指数5%~15% 1例， 16%~25% 3例， >25% 1例，4例p53检测呈阳性。5例ETT 免疫组化结果

　　3 讨论

　　上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor,ETT)是一种少见的滋养细胞肿瘤。ETT 发病年龄15~66 岁(平均38 岁)，高发年龄30~50 岁。偶发于更年期或绝经后[3，4] 。2/3 继发于足月妊娠，余1/3 继发于流产、葡萄胎，约2% 继发于绒毛膜癌或混合存在。肿瘤距末次妊娠时间平均为6.3 年(2~ 300 个月) 。67% 的患者常表现为阴道异常流血，71% 的患者血hCG 升高(12~1484600 IU/L)，一般低于2500 IU /L。转移者可有相应症状，如:气促、腹痛、肠梗阻等[5]。无症状偶然发现者罕见[6]。本组病例发病年龄及表现与文献报道相符。但仅有2例做了血hCG 的检测，提示临床对此病的认识不够，实际上， 临床上如患者出现异常停经史，B 超提示肌瘤样病变，应常规测血hCG， 并进行宫腔镜和病理学检查。大体上ETT 常为单发或多发性结节，大小0.5~5cm， 偶可达10cm， 于肌壁间膨胀性生长，边界清;亦可呈菜花状、息肉状突入宫腔，表面可见溃疡。肿瘤切面呈灰白、灰褐色或棕黄色，实性或囊实性，常有坏死。光镜下肿瘤细胞呈巢片状、条索样推挤式浸润肌层并破坏肌纤维，巢团间大片嗜伊红颗粒状坏死，呈“地图样”，血管丰富，玻璃样变性，部分被瘤细胞围绕呈“套样”。肿瘤周边常有淋巴细胞浸润。肿瘤细胞常为较单一的单核滋养细胞，胞界清，嗜酸或透亮，核形不规则，染色质细而分散，核仁明显，部分可见合体滋养细胞，核分裂象0~9 个/10 HPF (平均2个/10 HPF) ;肿瘤中常见散在种植部位IT 和凋亡小体，部分见钙化ETT来源于绒毛膜型IT，不同于绒毛膜癌(chorio-carcinoma,CC)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)等其他滋养细胞疾病。Oldt等[7]研究证实，ETT可能是父系Y染色体上复等位基因和新等位基因突变致前次妊娠残留滋养细胞呈肿瘤性增生，而非母系因素。年龄和性激素可能与ETT的发生有关[8]。ETT 免疫表型以上皮性标记为主， 如CK18、EMA 等，亦可表达滋养细胞标记，但各文献报道不一。Palmer 等[9] 收集1989—2007 年间50例ETT报道，研究后发现该肿瘤α-inhibin和上皮性标记CK18、EMA、E-Cadherin、p63呈弥漫阳性，滋养细胞标记HPL、PLAP、hCG呈局灶阳性，Ki-67增殖指数常为10%~20%。本组inhibin局部阳性80%(4/5)。

　　p53 基因突变或过表达可能与滋养细胞疾病有关[10]，本组4例标记p53， p53阳性率>15%，p53 高表达是否与ETT 预后差有关，尚需积累更多的病例来证实。熟悉ETT 典型病理形态时，易于诊断，但由于其罕见，以及治疗方法的不同，需与非滋养细胞肿瘤和其他滋养细胞疾病鉴别：(1) ETT 可发生在子宫下段、宫颈管，并可取代局部表面上皮，少数可刺激宫颈黏膜致上皮内瘤变，且ETT 红染颗粒状坏死类似角化物，与宫颈原发或转移的角化性鳞癌鉴别困难，本组例4即如此。但ETT 表达CK18 和滋养细胞标记， Ki-67 增殖指数10%~ 20%， 鳞癌不表达CK18 和滋养细胞标记，Ki-67 增殖指数常>50%，并与宫颈高风险HPV 感染密切相关，p16 是其检测指标，而p16 在ETT 是阴性，亦可用作鉴别宫颈鳞癌或上皮内瘤变。(2)分化差的子宫内膜癌伴合体滋养细胞分化及血hCG 升高时，与ETT 不易鉴别， 尤其是清宫标本。免疫组化标记HLA -G、inhibin 有帮助[11 ] 。(3)上皮样平滑肌肉瘤可有大片状坏死，胞质透亮的上皮样瘤细胞，需与ETT 鉴别。前者总能找到典型的平滑肌肉瘤区域， 肌源性标记( desmin、SMA 等)阳性，而ETT 为阴性， 并表达inhibin、CK18、HPL、hCG等，易于鉴别。(4) PSTT 来源于种植部位IT， ETT 来源于绒毛膜IT， 两者的临床病史、发病部位、核分裂指数、生物学行为相似。但前者边界不清，弥漫穿插于子宫肌纤维中， 瘤细胞比ETT 大，常侵蚀血管，替代血管壁生长，易出血，小灶坏死;p63 阴性。而后者细胞小而一致， 围绕而不破坏血管，出血少，大片“地图样”坏死，灶性钙化， p63 阳性，与前者不同。(5)有时肺ETT 与肺鳞癌从形态上不易鉴别，尤其是绝经期患者。ETT 瘤细胞浸润肺泡腔和间隔，缺乏角化和细胞间桥，免疫组化表达inhibin、CK18，而鳞癌不表达，可资鉴别。另外，子宫ETT 尚需与胎盘部位结节、胎例均行子宫切除等鉴别。ETT 较罕见，一般预后较好。发生转移或混合其他滋养细胞疾病如CC、PSTT等，则预后不好。文献报道有62例，随访时间短，其生物学行为尚不确定。多数表现为良性过程，但有25% 转移率和10%~13% 的病死率[1，5]，因此具有恶性潜能。其恶性潜能与肿瘤的大小、细胞的异型性、坏死在肿瘤中所占的比例有关，与核分裂、Ki-67 增殖指数和p53 密切相关。亦有报道[1，10，12]，结合检测血hCG 和inhibin 水平，可预测ETT 的治疗效果及预后。本组转移率40%(2/5)，死亡率20%(1/5)，转移和死亡者均见肿瘤体积大(>5cm)，坏死范转广，浸润肌层深，核分裂多，Ki-67增殖指数≥25%,p53≥15%。由于观察的病例数有限，可能与文献报道的转移和死亡率不相符，需要积累更多的病例来证实与预后有关的因素。局部单发性ETT 经手术治疗，可以局部治愈[9]，ETT对化疗、放疗不敏感，故一经活检确诊，应立即手术，彻底切除病灶，年轻者可考虑保留附件。如手术治疗失败或出现转移，再结合放、化疗，联合化疗优于单药化疗[5] 。

　　【参考文献】

　　1 Shih IM，Kurman RJ.Epithelioid trophoblastic tumor:A neoplasm simulating carcinoma .Am J Surg Pathol， 1998， 22:1393 403.

　　2 张安民，王啸，王进进，等.子宫上皮样滋养细胞肿瘤临床病理观察.诊断病理学杂志， 2007， 14 (4) :291 -294.

　　3 Narita F， Takeuchi K， Hamans S， et al.Epithelioid trophoblastic tumor(ETT)initially interpreted ascervicalcancer.IntJ Gyne-col Cancer， 2003， 13:551-554.

　　4 Coulson LE,Takeuchik,Hamans S,et al.Epithelioid trophoblastic tumor of the uterus in apostm enopau sal woman:A case report and review of the literature.Am J Surg Pathol，2000，24:1558.

　　5 徐少婷，滕晓东.上皮样滋养细胞肿瘤1例报道及文献复习.临床与实验病理学杂志， 2006， 22 (6) :726 -728.

　　6 Kalhor N，Ramirez PT，Deavers MT， et al.Imm unoh istochem ical studies of trophoblastic tumors.Am J Surg Pathol， 2009， 33:633-638.

　　7 Oldt RJ，Kurman RJ，Shih IM.Moleculargenetic analysis of placental site trophoblastic tumors and epithelioid trophoblastic con firms their trophoblastic origin.Am J Pathol，2002，161:1033 -1037.

　　8 Kuo KT，Chen MJ，Lin MC.Epithelioid trophob lastic tumor of the broad ligament:A case report and review of the literature.AmJ Surg Pathol， 2004， 28:405-409.

　　9 Palmer JE，Machdonald M，Wells M，et al.Epithelioid trophoblastic tumor:A review of the literature.J Reprod Med，2008，53:465-475.

　　10 Kale A，Soylemez F，Ensari A.Expression of proliferation markers (Ki-67 proliferation cell nuclear antigen， and silver staining nu- cleolal organizer regions) and P53 tumor protein in gestational trophoblasticdisease.Am J Obstet Gynecol，2001，184:567 -574.

　　11 Singer G，Kunman RJ，Mcmaster M， et al.HLA-G immunoreactivi- ty is specific for intermediate trophoblast in gestational trophoblast- ic disease and can serve as a usefulmarker in differential disgnosis.Am J Surg Pathol， 2002， 26 (7) :914-920.

　　12 Fadare O，Parkash V，Carcangiu ML， et al.Epithelioid trophoblast- ic tumor:Clinicopathological features with an emphasis on uterine cervical involvement.Mod Pathol，2006，19:75-82.