涂层技术在体外循环装置中的应用及意义

　　作者：柏淑颖(综述),朱德明,王,伟(审校)　　作者单位：上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，上海 200127

　　【关键词】 涂层技术,体外循环,人工材料

　　1963年Gott等人[1]首次制成肝素涂层，其抗凝特性得到肯定。肝素涂层技术的发明最初仅是为改善体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)引起的凝血反应，但随着研究的进展，人们发现肝素涂层还具有抑制血液成分激活，减少炎性因子释放等特性，能显著缓解CPB后的炎性反应[2-5]，涂层技术因而成为减少心脏术后炎性反应的一项热点。目前市场上已有多种肝素涂层产品，其成分和原理不尽相同。同时，各种非肝素涂层的其他涂层技术也在积极研制或已投入临床使用，它们的性能与肝素涂层相比较各有千秋。

　　1 肝素涂层技术

　　1.1 Duraflo Ⅱ涂层(Baxter Inc.) 主要成分为肝素-卞烷胺-氯化物复合物，系离子键结合方式。

　　Duraflo Ⅱ涂层能减少纤维蛋白原的吸附，继而避免血小板激活、黏附和清除;与抗凝血酶Ⅲ相互作用，阻止Ⅻa因子及激肽释放酶启动血液接触反应，抑制凝血、纤溶与补体系统活化，最终缓解机体炎性反应;在CPB环路中与血液接触，形成稳定的双层生物相容性表面，结构与人体内皮表面相似。

　　1.2 Carmeda Bioactive Surface涂层( CBAS)(Medtronic Inc.) 主要成分为肝素分子和亲水性基质层，系“端点附着”的共价键结合方式。

　　CBAS 涂层的肝素成分具有抗凝特性和生物相容性，并与血管内皮细胞一样带负电荷;“端点附着”的结合方式保证肝素分子的活性位点能自由参与生物反应;亲水性基质层与材料表面连结紧密，避免肝素分子从表面脱落。

　　1.3 Bioline Coating 涂层( Jostra/Bentley Inc.) 主要成分为高分子量肝素Liquemin(Hoffman La-Roche)和固化多肽分子(Safeline涂层)，结合方式为共价键和离子键结合。

　　Bioline 涂层将固化多肽分子均匀覆在材料表面，支持肝素分子发挥生理效应，并作为肝素分子与材料表面相连的“桥梁”;肝素和多肽之间同时存在共价键和离子键，既保证了肝素分子的连接稳定性，又保护了肝素分子的活性基序;固化多肽创造出连续性表面，接近天然内皮表面。

　　1.4 Corline涂层(CHS)(Corline Systems AB) 主要成分为大分子肝素共轭体和一种特殊的连接分子，结合方式为共价键结合。

　　Corline 涂层中的大分子肝素共轭体是由70个肝素分子连结而成的一条输送链，含有大量的阴离子基团，能与任何阳离子材料表面紧密结合;线性的聚胺分子为肝素共轭体的稀释液，保证了肝素共轭体与材料表面的平整结合，使得多数肝素分子链朝向血液界面，在血液中自由发挥抗凝效应。

　　1.5 Trilium Bio-passive Surface涂层(TBS)(Avecor Inc.) 主要成分为肝素分子，硫酸盐/磺酸盐基团，聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)和亲水性基质层，结合方式为共价键结合。

　　TBS涂层中肝素分子的活性结合位点能自由参与生物反应;硫酸盐/磺酸盐基团与功能层合为一体，类似带负电的血管内皮系统;PEO链具有极强的亲水性，能在血液与材料表面之间建立起一层绝缘水层，阻止细胞和蛋白质附着;亲水性基质层与材料结合紧密，避免涂层脱落。

　　2 非肝素涂层技术

　　2.1 X CoatingTM(Terumo Inc.)又称PMEA涂层 主要成分为聚2-甲氧基丙烯酸(PMEA)。

　　PMEA是无肝素成分的生物相容性聚合物涂层。其同时具有亲水性和疏水性的双重特性，因而既能结合各种材料形成新的表面，又能减少蛋白质变性及血小板黏附;PMEA与材料的接触面呈疏水性，与血液的接触面呈亲水性，血液中的水分子在涂层的亲水界面中聚集，形成结晶结合水层，从而抑制血液成分的激活。

　　2.2 Mimesys涂层(Ph.I.S.I.O，SORIN Inc.) 主要成分为磷酸胆碱(PC)，甲基丙烯酸，月桂基链。

　　Mimesys 涂层的设计灵感来自Zwaal等人[6]的发现，即红细胞膜的双层脂质呈极性分布，外层脂质呈电中性，含有磷酸胆碱，具有抗凝特性。Chapman等人首次成功将甲基丙烯酸-磷酸胆碱/月桂基-甲基丙烯酸共聚物与合成材料结合，模拟了细胞膜外层，阻止了蛋白质黏附以及黏附的蛋白质(主要是白蛋白)不发生变性。

　　2.3 SMARxT涂层(Cobe Inc.) 主要成分为硅/己内酰胺共聚物。

　　SMARxT 涂层的作用原理可能与改变蛋白质的结合位点有关。纤维蛋白原含六个血小板激活位点[6-8]，纤维蛋白原接触疏水性材料后，其中三个位点与材料表面结合，其余位点表达并激活血小板;纤维蛋白原接触改良的亲水性材料后，黏附减少，但较弱的激活位点与材料表面结合，较强的激活位点表达，更强烈地激活了血小板。SMARxT涂层结构为亲水域和疏水域相嵌合的微域结构，可与纤维蛋白原的所有激活位点结合，从而避免血小板及蛋白质的活化。

　　2.4 Safeline涂层(Jostra/Bentley Inc.) 主要成分为固化白蛋白，通过范德华力与材料表面结合。

　　Safeline 涂层具有生物惰性，范德华力结合使涂层表面光滑平整，并呈亲水性，抑制了血浆蛋白质黏附，阻止血液级联反应进行。

　　2.5 Softline涂层(Jostra/Bentley Inc) Softline 涂层是将Safeline和Bioline两项技术相结合的一种新型生物惰性涂层，能有效降低材料与血液接触时的表面张力，减少细胞黏附和活化。

　　3 涂层技术的优缺点

　　各种涂层技术因为制作工艺的差异，其性能、价格及应用范围互不相同，各有优劣。总的来说，没有一种涂层技术在所有方面均优异于其它技术，见表1。

　　4 涂层产品的临床使用效果和市场前景

　　表1 不同涂层技术在性能、价格、应用以及临床科研文献数量上的差别

　　名称性能 价格 应用 临床科研文献Duraflo Ⅱ涂层 有肝素活性;使用期间可发生 较低， 所有体外循环装置(包括HSVR); 大量部分脱落(56.6±15.4 min)[9];无附加费用提供涂层插管(RMI);氧合器竞争力使用白蛋白会降低涂层性能小(Spiral Gold)，中国市场无销售CBAS涂层 有高生物活性及肝素活性;尚无资料 较高 提供“末端到末端(tip-to-tip)” 大量显示在使用期间发生涂层脱落涂层的闭合系统;硅材料不能被涂层Bioline涂层 有肝素活性;尚无资料显示在 较高 欧洲外销售渠道局限 有限使用期间发生涂层脱落Corline涂层 有肝素活性;尚无资料显示在 较高 涂层浓度与抗凝能力可通过重复 有限使用期间发生涂层脱落加工实现，以满足不同需求;涂层过程要求材料表面带阳离子TBS涂层 有肝素活性;尚无资料显示在 较高 不提供涂层离心泵;不提供 较多使用期间发生涂层脱落涂层静脉及心切开储血袋PMEA涂层 无生物活性及肝素活性 较低 无“末端到末端”涂层产品; 较多不提供涂层插管及心肌保护产品Mimesys涂层 无肝素活性，有亲水性 较高 提供小儿CPB装置; 有限提供完全涂层的闭合系统(CPB.O)SMARxT涂层 无生物活性及肝素活性，有亲水性 无附加费用 不提供涂层插管及离心泵 有限Safeline涂层 无肝素活性，有亲水性;尚无资料显示较低 仅提供涂层氧合器 有限在使用期间发生涂层脱落 Softline涂层 具有Safeline和BioLine涂层的性能 较高 尚无临床资料

　　注：HSVR：hard shell venous reservoir

　　肝素涂层在非临床试验中表现出良好的生物相容性，如抑制凝血纤溶反应，减少补体和细胞因子释放，保护血小板结构功能，缓解中性粒细胞激活[2-5]。其在临床试验中也同样表现出良好的生物相容性。Stammers等人[7]综合分析了肝素涂层的各项评估数据，结果表明肝素涂层有效改善了临床结果。Omar等人[8]采用Meta分析法整理了41项随机试验，结果显示，在心脏手术中使用肝素涂层的体外循环装置，患者预后明显优于使用无涂层装置的人群，反映为红细胞输注量的减少，再次开胸手术率下降，平均通气时间及平均入ICU时间缩短。不同的肝素涂层产品相比，临床使用效果差别不大[9-15]，见表2。

　　PMEA涂层的生物相容性在动物试验[16-17]及临床研究[18-19]中均得到肯定。Gunaydin等人[20]发现，PMEA涂层可显著减少术后出血，主要归因于血小板数量和功能的维持。Eisses等人[21]在小儿先天性心脏病手术中使用PMEA涂层的CPB装置，涂层组的术后引流量明显减少。PMEA涂层与肝素涂层相比，减少血浆蛋白质及血小板吸附的功能可能更强[17,22-23];肝素涂层可降低组织型纤溶酶原抑制剂(tPI)活性[24]，而PMEA涂层并不具备这项特征;用于左室射血分数低(EF<0.40，心脏超声检查)的患者，肝素涂层抑制中性粒细胞活化较PMEA涂层更明显[22]。

　　SMARxT 涂层明显能降低抗炎促炎因子的变化幅度[25-26]。除此以外，SMARxT涂层还能抑制蛋白质吸附，避免补体激活，减少细胞聚集[27]，抑制血栓形成，保护血小板[25,28]，在改善临床结果方面效果不明显[25-29]。Bhuije等人[30]曾比较SMARxT涂层与肝素涂层的优劣，发现两者均能明显增加血小板聚集，且SMARxT 涂层的效果似乎更明显;但在中性粒细胞保护方面，肝素涂层的作用显著，而SMARxT 涂层的作用不大。

　　Mimesys 涂层能减少溶菌酶与补体吸附[31-32]，抑制纤维蛋白附着[32-33]，稳定血小板数量及功能[34-35]，从而改善临床结果。Safeline 涂层的功效似乎不明显，在减少术后并发症方面远不如肝素涂层[36]。Softline涂层的临床使用情况还未有文献报道。见表3。

　　表2 部分肝素涂层产品间的比较

　　作者 杂志(发表日期) 取样 比较产品 结论Flom-Halvorsen等人[11] Perfusion (2002) 40名成人，择期首次行 Duraflo Ⅱ涂层和 两者在影响心脑损伤上冠状动脉旁路移植术(CABG)CBAS涂层没有明显差异;CPB末Duraflo Ⅱ涂层组神经特异性烯醇酶(NSE)水平稍高Ovrum等人[9] J Thorac Cardiovasc 1336名成人，行CABG 两者在改善临床结果上 Surg (2001)没有显著差异Svenmarker [15] Eur J Cardiothorac 300名成人，低危，两者在临床结果及神经Surg (2001) 择期行CABG 损伤上没有显著差异，Duraflo Ⅱ在减少失血输血上更有效Ovrum等人[10] J Thorac Cardiovasc 67名成人，择期首次行CABG 在减少补体激活和乳铁Surg(1995)蛋白释放上CBAS涂层更有效Hoel等人[12] Perfusion (2004) 30名成人，低危， 两者在影响炎性反应上择期行CABG或换瓣术差异很小van den Goor J等人[13] Eur J Cardiothorac 71名成人，择期行CABG Duraflo Ⅱ涂层和 两者均能减少CPBSurg (2004)TBS 涂层引起的炎性反应，但未改善术后急性期反应Palanzo等人[14] Perfusion (2001) 60名成人，择期行CABG CBAS 涂层和 两者在保护CPB期间TBS涂层血小板数量上均有效

　　表3 部分肝素涂层与非肝素涂层产品间的比较

　　作者 杂志(发表日期) 取样 比较产品 结论Kutay等人[22] J Card Surg (2006) 36名成人，左室功能不良， BioLine涂层和 BioLine 涂层在抑制围术首次行CABGPMEA涂层期炎性因子水平和血液保护上更有效Bhujle等人[30] ASAIO J (1997) 成年猪 Carmeda 涂层和 两者均明显增加，血小板SMARxT 涂层聚集而SMARxT 涂层更明显;在中性粒细胞保护上肝素涂层作用更显著Boning等人[37] J Thorac Cardiovasc 40名新生儿和婴儿， Carmeda涂层和 两者在影响全身炎性Surg(2004)心脏手术Mimesys涂层反应上没有显著差异Zimmermann等人[36] J Biomed Mater Res 新鲜人血 BioLine涂层和 BioLine涂层在减少术后B Appl BiomaterSafeline涂层并发症上可能更有效(2007)

　　涂层技术应用于CPB已有20余年的经验，在美国及欧洲发达国家，肝素涂层的CPB装置已广泛用于常规心脏手术，今后几年这个趋势将一直持续下去，因为涂层技术是改善CPB装置血液-材料表面相容性及缓解炎性反应的一个重要途径。在我国，涂层的临床使用才初步开展，经济条件可能是一项关键的制约因素。

　　5 结论

　　CPB过程刺激血液系统激活及炎性介质释放，血液与人工材料表面接触是引起非特异性灌注后全身炎症综合征的一个关键因素。涂层技术的发展在改善材料的血液相容性上起了重要作用。大量数据表明，采用涂层材料的CPB装置较好地抑制了血液成分的激活，特别是减少了补体激活，从而有效减轻灌注后炎症综合征。涂层材料能较好地保护机体重要脏器，明显缩短住院时间，减少出血量及脑部并发症的发生，最终降低了医疗费用。使用涂层材料是提高CPB装置血液相容性的重要手段，在美国及欧洲等发达国家已较普及。然而目前的涂层材料尚不能完全避免血液系统激活，最理想的生物相容性材料应是可以完全模拟内皮功能的智能材料，其研制仍在探索中，可能在不远的将来能应用于临床中。

　　在我国，由于涂层耗材价格昂贵，并未被国家医保体制所接纳，民众承受能力有限，市场反应低迷，因此，各外国销售公司近阶段并未有报批国家食品药品监督管理局的计划，故而没有临床普遍使用的数据。但是，涂层材料对减轻患者机体反应，减少并发症的优点是公认的，相信随着国内认知度的提高，此类产品价格的降低，中国普及使用这类高质量耗材的日子一定不会遥远。

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