阿仑膦酸钠加激素替代治疗绝经后妇女骨量减少的疗效研究

　　作者：陈援越 史晓林 刘建芳 廖筱美 作者单位：北海市人民医院妇科，广西 北海 536000

　　【摘要】目的 探讨阿仑膦酸钠加激素替代(HRT)、阿仑膦酸钠治疗绝经后妇女骨质疏松、骨量减少的临床疗效及安全性。方法 92名绝经后骨质疏松、骨量减少女性随机分为联合组(阿仑膦酸钠加HRT)31例，阿仑膦酸钠组30例，对照组31例，作为期1 年随机双盲、安慰剂平行对照研究。用药1年比较治疗前后胫骨骨密度(BMD)和药物副作用。治疗前、治疗后1 年应用超声定量骨密度仪进行BMD测定，采用微粒子化学发光免疫分析仪测定血清性激素雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)水平，用B超检测子宫内膜厚度、乳腺包块情况。结果 联合组、阿仑膦酸钠组治疗1年，胫骨BMD分别增加9.87% 、5.69%，与对照组比较差异显著(P<0.01);联合组E2水平升高78.31 pmol/L、阿仑膦酸钠组升高2.44 pmol/L，FSH水平，联合组下降34.71 mIU/ml、阿仑膦酸钠组上升1.72 mIU/ml，联合组较对照组差异显著(P<0.01)，阿仑膦酸钠组差异不显著(P>0.05);联合组子宫内膜厚度上升了5.35%、阿仑膦酸钠组下降了6.45%，联合组出现乳腺包块平均上升3.13%、阿仑膦酸钠组未出现乳腺包块，较对照组差异不显著(P>0.05)。结论 联合组、阿仑膦酸钠组治疗中期能显著改善绝经后骨质疏松、骨量减少妇女胫骨BMD，且对患者子宫、乳腺副作用较轻。

　　【关键词】 骨密度 阿仑膦酸钠 激素替代疗法 绝经后

　　骨质疏松(OP)是一种全身性骨骼疾病，以骨量减少、骨的微结构退化、 骨强度减低，从而导致骨折易感性增高为特征的系统性骨骼疾病。据估计，美国有280万人患OP，妇女约占80%;绝经妇女中，OP患病率达40%;髋骨骨折病人中，约20%因并发症在1 年内死去〔1〕。我国中老年骨量减少患病率38.5%〔2〕，女性60岁组OP患病率70%，70岁组92%，OP妇女近一半因此导致骨折。虽然大多数骨折并不直接引起死亡，但其对健康、生活质量、社会负担带来的影响较大。随着人口老龄化加剧，OP已经成为一个越来越受关注的公共健康问题〔3〕。

　　许多研究都证实雌激素能延缓和预防OP〔4〕。阿仑膦酸钠是一种氨基双磷酸盐类药物〔5〕，口服后能降低骨代谢率,增加骨量。对绝经后妇女OP治疗国内、外文献有较多报道，但对绝经妇女OP的早期治疗，尤其是骨量减少的防治却少见报道，而吴宜勇〔6〕认为绝经早期骨量丢失率最快。在BMD测定上,一般测定的也是腰椎或脊椎的BMD，而迟晓星〔7〕研究选择了桡骨远端和胫骨中段BMD。我们认为小腿胫骨起支撑人体重量的重要作用，骨折后危害大，又胫骨BMD等测定应用骨密度超声仪较腰椎骨、股骨颈用双能X线骨密度仪DEXA测量方便、经济。参考世界卫生组织(WHO)的标准，结合我国国情，以种族、性别、地区的峰值骨量(均值为M)为依据，以受试者BMD低于峰值1.0～2.0个标准差诊断为骨量减少，低于2.0个标准差诊断为OP，低于2.0个标准差伴有一处或多处骨折为严重OP(参照1999年中国老年学会骨质疏松委员会、OP诊断标准学科组制定的骨量减少及OP诊断)。本研究旨在探讨阿仑膦酸钠(alendronate)与激素替代(HRT)联合治疗对绝经后妇女小腿胫骨骨密度的影响及其治疗的安全性。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 2004年12月-2006年5月收集就诊于浙江省新华医院妇科门诊绝经妇女100例，年龄46～58(平均51.7±2.6)岁，均有完整的子宫、子宫内膜厚<5 mm，体重指数(BMI)为18～28 kg/m2，无血栓及心肌梗死病史，无性激素使用禁忌证，治疗前3个月内无雌、孕、雄激素类药物使用史，6个月内无双磷酸盐类药物使用，按随机表分组，联合组33例，阿仑膦酸钠组34例，对照组33例。3组妇女胫骨BMD及子宫内膜厚度均有可比性，见表1。

　　1.2 服药方法 联合组：口服阿仑膦酸钠片10 mg/d+HRT治疗(倍美力片0.625 mg/d×21 d+安宫黄体酮片6 mg/d×10 d)，连续1年;阿仑膦酸钠组：口服阿仑膦酸钠片10 mg/d，连续1年;对照组：口服钙尔奇D(每片含元素钙600 mg、维生素D 125 IU)片600 mg/d，连续1年。倍美力、钙尔奇D为惠氏百宫制药公司产品，阿仑磷酸钠片为默沙东制药有限公司产品。

　　表1 各组妇女治疗前一般情况及胫骨BMD、子宫内膜厚度比较(略)

　　1.3 观察指标和方法 分别在治疗前、治疗1年对以下指标进行观察：①BMD：使用以色列进口Omnisense 7 000 s型超声定量骨密度仪，测定胫骨BMD，以宽带超声衰减BUA和超声传导速度(sos，m/s，sos值误差为±50)计算胫骨BMD和骨质指数BQI，并同时描述T、Z曲线信息，可以准确反映胫骨BMD水平。②检测肝、肾功能、血糖、血常规、尿常规。③性激素E2、FSH：治疗前后分别抽空腹12 h静脉血，分离血清待测性激素E2、FSH，采用微粒子化学发光免疫分析仪(BECKMANCOULTER试剂盒，批内误差<5%，批间误差<10%)。④子宫内膜厚度：用美国PHILIPS公司型号飞凡的B超检测。⑤乳房：采用超声(型号同前)。

　　1.4 随诊情况 完成计划观察者92例(92%)，其中联合组31例、阿仑膦酸钠组30例、对照组31例，因未及时服药、无BMD结果等，行退出处理。

　　1.5 统计学方法 数据用x±s表示，组间的两两比较，采用t检验。

　　2 结果

　　2.1 胫骨BMD变化 治疗1年，联合组、阿仑膦酸钠组BMD分别上升9.87%、5.69%，较对照组差异显著(P<0.01)，见表2。

　　2.2 血清E2、FSH含量的变化 治疗1年，联合组E2水平升高78.31 pmol/L、阿仑膦酸钠组升高2.44 pmol/L，FSH水平，联合组下降34.71 mIU/ml、阿仑膦酸钠组上升1.72 mIU/ml，联合组较对照组差异显著(均P<0.01)，阿仑膦酸钠组差异不显著(均P>0.05)，见表3。

　　2.3 治疗后子宫内膜厚度的改变 治疗1年，联合组子宫内膜厚度上升了5.35%、阿仑膦酸钠组下降了6.45%，较对照组差异不显著(均P>0.05)，见表4。

　　表2 各组妇女治疗前后胫骨BMD比较(略)

　　与对照组比较：1)P<0.01，下表同

　　表3 治疗前后血清FSH、E2激素水平的比较(略)

　　表4 治疗前后子宫内膜厚度的变化(略)

　　2.4 治疗后乳腺包块的出现 治疗1年，联合组出现乳腺包块1例(手术后病理检查为乳房纤维瘤)，平均上升3.13%，阿仑膦酸钠组未出现乳腺包块，较对照组差异不显著(P>0.05)。

　　3 讨论

　　3.1 阿仑膦酸钠加HRT对骨密度的影响 Albright 等(1941) 首先认识到雌激素缺乏是绝经期OP的重要原因。绝经后OP (原发性Ⅰ型OP) 是因为绝经后卵巢激素分泌不足，骨量丢失加速引起OP〔8〕。妇女在绝经后的前几年骨丢失现象最为严重,每年约丢失1%～3%,而且这种快速丢失可一直持续到75 岁。吴宜勇〔6〕报道,绝经早期骨量丢失率最快。雌激素替代疗法可防止骨量过快丢失,从而稳定了骨密度,减少OP性骨折的发生。HRT可以增加骨密度,如增加股骨密度5.5%、脊椎骨密度10.6%，并可降低骨折危险性达50%～60%。采用HRT 6 年以上者,髋骨或腕骨骨折危险可减少50%，椎骨畸形发生率减少90%，一旦HRT停止,骨量丢失又会加速。有研究认为,维持骨量的最佳雌激素剂量是联结雌激素0.625 mg/d、雌二醇2 mg/d。而在妇女原发性OP的防治中，HRT被认为是药物治疗的首选治疗方法。

　　阿仑膦酸钠是一种氨基双磷酸盐类药物〔5〕，①对破骨细胞发挥细胞毒作用;②诱导成骨细胞分泌抑制因子,阻断破骨细胞启动的破骨过程,抑制骨吸收;③强力亲和磷酸钙,吸附于骨组织中羟基磷灰石结晶表面,抑制其结晶和非结晶前体物质形成,阻止骨骼中钙盐“逸出”。口服后能降低骨代谢率,增加骨量。

　　本组资料用骨密度超声仪观察绝经妇女疗程1年，联合组胫骨BMD较对照组差异显著(P<0.01);同样1年，阿仑膦酸钠组胫骨BMD较对照组差异也有显著性(P<0.01)。联合组1年时间，患者胫骨BMD便从OP上升为骨量减少、或由骨量减少变为骨量正常，较阿仑膦酸钠组作用强。阿仑膦酸钠组较联合组作用稍弱。本研究两组方案较吴宜勇〔6〕用HRT加钙剂1年使L2～4 BMD上升2.3%疗效更高，也预示了阿仑膦酸钠加HRT或阿仑膦酸钠在防治绝经妇女OP、骨量减少有较好的前景。

　　3.2 HRT对血清E2、FSH水平的影响 倍美力(Conjugated estrogen,CE)和安宫黄体酮(Mebroxyprogesterne acetate)对绝经患者进行HRT。CE是一种从孕马尿中提取的天然类固醇类雌激素，0.625 mg的CE效能等于硫酸雌酮1.2 g或戊酸雌二醇2 mg，口服吸收后大部分经肝脏代谢成雌激素起作用，长期应用实践证明该药用于HRT是安全可靠的〔9〕。为避免雌激素对子宫内膜的刺激，加服孕激素。林琳〔10〕为更年期综合征患者HRT4个月后，治疗组妇女的血清FSH水平明显下降,E2明显升高,与用药前相比差异显著(均P<0.01)。井激扬〔11〕用妇舒宁贴膜治疗围绝经期妇女6个月,血清FSH水平明显下降,治疗前与治疗6个月后比较,差异显著;血清E2水平治疗6个月后明显升高,达卵泡中期水平。本研究显示，应用联合组疗法1年，该组血清E2水平上升78.31 pmol/L、FSH下降34.71 mIU/ml，较对照组差异显著(P<0.01)，与林琳、井激扬报道相似;但E2值达卵泡早期水平〔12〕，较文献E2水平低。本研究所用剂量为临床效应的较低有效剂量〔13〕，能达到保存骨密度的作用，且不良反应少，安全性更高。

　　3.3 HRT对子宫内膜的影响 HRT治疗可增加BMD，延缓骨丢失速度,还具有其他有益作用如缓解更年期症状、改善泌尿生殖系统功能不全,改善记忆和认知能力等,但其有潜在的致子宫出血、子宫内膜癌危险性增加等不良作用,因而要充分考虑个体因素〔14〕。Bakos〔15〕在阴道超声下观察正常周期内膜(双层)厚度由增生早期的4～5 mm到黄体晚期的11～13 mm。郭亚莉〔16〕超声测量内膜(单层)萎缩性改变平均厚度(2.85 ±0.59) mm。绝经后随着卵巢功能衰减,雌激素的低落,子宫萎缩属于正常绝经后内膜的一种表现。阴道超声测量其内膜(单层)厚度< 5 mm呈与子宫肌层分界清的均质内膜线。而病理性子宫内膜(单层)厚度> 5 mm。本文研究观察治疗1年，子宫内膜厚度仍为增生早期，且无1例患者内膜(单层)厚度>5 mm，也无1例患者阴道不规则出血，提示该剂量HRT对子宫是较安全的。

　　3.4 HRT对乳腺的影响 有潜在的致乳腺触痛、乳腺癌风险性上升等副作用,因而要加强观察和监护〔14〕。Chen等〔17，18〕报道对绝经妇女采用HRT可导致乳腺上皮细胞增殖,上皮密度增加,可能是引起乳腺胀痛的原因之一,也可能是引起乳腺癌的因素。但观察15例妇女后认为短期服药对乳腺无显著影响。本研究结果预示联合组、阿仑膦酸钠组二治疗方案对乳腺副作用不大。

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