SOCS-3介导的瘦素抵抗与PCOS高雄激素血症

　　作者：刘扬 作者单位：辽宁医学院附属第一医院妇产科，辽宁 锦州121000

　　【关键词】 PCOS高雄激素血症

　　多囊卵巢综合症(PCOS)是育龄妇女中最常见的内分泌疾病，全球范围内5%～10%育龄妇女受此病困扰，以无排卵性月经、不孕、高雄激素血症和胰岛素抵抗为特征。在2003年鹿特丹[1]PCOS专题学术研讨会上，将PCOS的诊断定为：①稀发排卵或无排卵。②高雄激素血症的临床和生化特征(排除其他引起雄激素升高疾病，比如肾上腺皮质增生、分泌雄激素肿瘤或柯兴式综合症)。③B超表现为卵巢内多卵泡发育，每切面10个以上。上述3个标准中符合2个则可诊断为PCOS。

　　PCOS最重要的内分泌特征即为高雄激素血症，卵巢局部和循环雄激素水平升高，一方面可以阻碍卵泡的正常生长，造成无排卵或稀发排卵状态，表现为月经周期紊乱，通常为闭经或月经稀发，另一方面可引起多毛、痤疮、皮肤脂溢和/或脱发等临床症状，还有相当一部分高雄激素PCOS患者出现胰岛素抵抗表现。以往对PCOS高雄激素血症从细胞、分子水平进行研究较多，如高胰岛素、胰岛素生长因子、瘦素、肾素等对下丘脑-垂体-卵巢轴、肾上腺以及卵巢局部雄激素生成及转化的影响。近年对其发生机理的研究较侧重与遗传及基因变异方面。

　　总之，目前的众多研究显示，PCOS 高雄激素血症的形成原因多样而复杂，各研究的结果并不完全一致，各因素之间的关系并不完全清晰，哪些变化为PCOS 高雄激素血症的原因，哪些为其继发改变，都有待进一步探讨。

　　瘦素(leptin)作为脂肪组织与生殖系统之间的联系关键，作为显示维持正常生殖功能的能量储备充足与否的一个指标，可能参与了PCOS发病的各个环节。leptin的受体、信号转导途径、表达调节、分泌模式和功效应有待更加深入的探索。leptin抵抗被认为是PCOS高雄激素血症的重要原因之一，它可以发生在的leptin转运、与leptin受体的结合以及leptin的信号转导等各个环节。SOCS-3作为leptin信号转导中主要的抑制因子，对leptin的抵抗发生起着重要作用，本文对此作以综述。

　　1 SOCS 的结构与功能

　　具有抑制JAK/STAT (Janus tyrosine kinase-signal trans-ducers and activators of transcription) 信号转导的一类蛋白被称为细胞因子信号转导抑制物(suppressor of cytokine signaling) ,简称SOCS。自从1997 年SOCS 家族被发现以来,其功能日趋明了。JAK/STAT 信号转导的瀑布级联效应是许多细胞因子的胞内信号转导通路, 包括leptin、生长激素和泌乳素等[2,3] 。这些细胞因子与相应的细胞因子受体结合,靠自身磷酸化、激活与受体相关的JAK 和其后的STATs 酪氨酸磷酸化来激活转录过程。SOCS 家族包括SOCS-1 、SOCS-2 、SOCS-3 、CIS 以及SOCS-4～7 。

　　2 SOCS-3 与leptin抵抗

　　目前认为SOCS-3 升高是leptin抵抗的标志[4,5],leptin作为脂肪含量的感知因子,作用于脑内不同类型的神经元,启动不同的信号转导途径。leptin在下丘脑作用于leptin长受体, 进而启动信号转导, 弓状核SOCS-3 mRNA 水平的变化可认为是leptin在下丘脑作用的标志,并可通过其同源受体来判断细胞是否为leptin信号的直接作用细胞。在leptin的信号转导中,leptin功能性受体活化激活了两条不同的信号转导通路，即相关JAK2 酪氨酸激酶的活化和下游酪氨酸磷酸化酶介导的信号传递。在leptin刺激下,细胞内JAKs 被激活,随之STAT 蛋白磷酸化并易位于细胞核激活基因的转录。在鼠类,leptin长受体的两个细胞内酪氨酸位点磷酸化介导了上述作用,酪氨酸磷酸化酶SHP-2 控制985位酪氨酸的磷酸化,而1138 位酪氨酸控制STAT3 的激活。985 位酪氨酸与SHP-2 结合介导激活ERK激酶活性和抑制STAT3 激活。1138 位氨基酸与STAT3 结合介导酪氨酸磷酸化作用和转录活性, SOCS-3 mRNA 的表达需要STAT3的激活,因此,SHP2 与985 酪氨酸结合调节EPK-c-fos 通路,而STAT3 与1138 位酪氨酸结合介导SOCS-3 的抑制作用。leptin受体的985 位酪氨酸被认为是SCOS-3的作用位点，SOCS-3特异性作用于磷酸化的985位酪氨酸，抑制了leptin受体的信号转导。研究[6]表明,下丘脑SOCS-3 蛋白水平增加与循环leptin水平升高有关,在采用leptin治疗的大鼠中,SOCS-3 蛋白水平在leptin治疗后2～3 h 达到高峰并持续20 h ,而leptin预处理并不影响leptin受体的表达。资料显示SOCS-3 与JAK2结合依赖leptin的参与,提示SOCS-3 通过抑制JAK 诱导的受体和JAK本身的酪氨酸磷酸化进而减少leptin受体信号转导,在中枢和周围组织细胞中SOCS-3 水平增加是leptin抵抗的原因,这也是人类肥胖的常见类型。SOCS-3 是潜在的leptin抵抗因子,SOCS-3 的过度表达导致leptin诱导的JAK2 酪氨酸磷酸化酶受到抑制。突变分析显示, Tyr985 对于STAT3 的信号转导并非必需,但SOCS-3 却需要与这个位点结合来抑制leptin信号转导,超过生理水平的SOCS-3 浓度可以直接与JAK2 结合而抑制leptin的信号转导。在ob/ ob 鼠(leptin缺乏鼠) ,脑内leptin灌注后出现下丘脑SOCS-3 的表达增多。体内研究[7]显示,SOCS-3 降低leptin敏感性。在高leptin血症的leptin抵抗(Ay/ a) 鼠可发现下丘脑SOCS-3 表达增多。18 个月的leptin抵抗鼠与2 个月鼠相比,SOCS-3 表达增多。周围组织中SOCS-3 水平升高可导致这些部位的leptin抵抗。另外,由leptin或其他因素引起的SOCS-3 表达升高也可以引起这些激素的抵抗。

　　刘扬，等.SOCS-3介导的瘦素抵抗与PCOS高雄激素血症辽宁医学院学报 2007年6月，28(3)国内刘丽丽等采用免疫组化等方法检测leptin的信号传导相关蛋白SOCS-3的表达显示：在各级发育卵泡均观察到SOCS-3的阳性信号;在体外培养的卵巢功能细胞：经leptin诱导，SOCS-3的蛋白的表达增加。由此证实SOCS-3的确参与了leptin在卵巢的信号传导。

　　综上所述，由于SOCS-3介导了中枢水平的leptin抵抗，卵巢水平的leptin抵抗可能与PCOS患者卵巢的特征性改变有关，参与了PCOS的发生发展过程，对leptin和SOCS-3的深入了解可能为PCOS的发生、发展机理，寻找相应诊断和治疗措施开辟新视角，提供新方法。

　　【参考文献】

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