肝素治疗胎儿生长受限临床应用探讨
发表时间：2010-06-18 浏览次数：407次
作者：刘苑 吴小华 作者单位：河北北方学院附属第二医院妇产科,河北 宣化 075100
【摘要】 目的:探讨肝素用于治疗胎儿生长受限(FGR)的临床疗效及安全性。方法:将74例胎儿生长受限患者随机分为3组,分别使用低分子右旋糖酐加复方丹参(对照组)、普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)治疗。治疗前、治疗后1周及终止妊娠前,行彩色超声检查,监测胎儿生长情况和脐血流变化,同时监测各项凝血指标，记录新生儿情况并进行随访。结果:(1)UFH组、LMWH组治疗后宫高、胎儿股骨长、头围、腹围增长值均高于对照组，差异有显著性(P<0.05)，LMWH组胎儿双顶径增长显著高于对照组(P=0.031)。(2)两肝素组治疗后脐动脉收缩期最大血流速度(S)与舒张末期血流速度(D)的比值(S/D比值)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)与对照组比较均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),而两肝素组间比较无统计学差异(P>0.05)。(3)UFH组、LMWH组治疗后新生儿胎龄、出生体重、身长、胎盘重量均较对照组明显增加(P<0.05)，而两肝素组间无显著差异(P>0.05);新生儿窒息、胎死宫内、新生儿死亡发生率、早产发生率和新生儿畸形发生情况各组间无统计学差异(P>0.05);对照组足月小样儿发生率明显高于两肝素组(P=0.005)，而肝素组之间则无显著差异(P>0.05)。对照组与LMWH相比，新生儿转重症监护病房(NICU)几率明显升高(P=0.003)。(4)各组孕妇治疗前后各项凝血功能检测值比较,差异均无显著性(P>0.05)，产后出血量及产后出血发生率相比差异亦无统计学意义。结论:肝素可改善胎盘血流,使胎儿体重增加,减少足月小样儿的发生率,且不增加产后出血发生机会，对母亲及胎儿都较安全。LWMH治疗FGR，新生儿转NICU几率明显低于对照组，效果优于普通肝素，且使用方便，产妇易于接受，更适于推广。
【关键词】 肝素 肝素 低分子量 胎儿生长迟缓
Clinical Study on the Restriction of Heparin in Treating Fetal Growth
LIU Yuan1，WU Xiaohua2
1.Department of Obstetrics and Gynecology,The Second Affiliated Hospital,Hebei North University,
Xuanhua,075100,Hebei,China;2.Department of Gynecology,The Forth Affiliated Hospital,
Hebei Medical University,Shijiazhuang,050011,Hebei,China
【ABSTRACT】 Objective:To analyze the clinical effectiveness and safety of heparin on the application of fetal growth restriction(FGR).Methods:74 women diagnosed with FGR were separated into three groups randomly which received the treatment with danshen added lowmolecularweight dextran(control group),unfractionated(UFH)heparin and lowmolecularweightheparin(LMWH).The fetal growth indices and the umbilicalartery blood flow were detected by colored Doppler ultrasound just before the treatment,one week after the treatment and before the ending of pregnancy.Meanwhile it was ensured that coagulation function indices were well monitored and the prognosis of newborns was closely followed up.Results:(1)In the groups of standard heparin and LMWH,the height of uterine fundus,the length of fetal thigh bone,the head circum and the abdominal circum were obviously increased after treatment with statistical difference(P<0.05).The increase of bipolar diameter(BPD)in standard heparin group was obviously greater than that of the control group(P=0.031).(2)Compared with the result of control group,the ratio of umbilical maximum blood velocity in systolic phase to that of diastolic phase(S/D),pulse index(PI)and resistance index(RI)of the two heparin groups were obviously decreased with statistical difference(P<0.05).However,there is no statistical difference between the two heparin groups(P>0.05).(3)Compared with the control group,fetal age of newborns,birth weight,body length and placenta weight of standard heparin group and LMWH group were obviously increased with statistical difference(P<0.05).However,there is no statistical difference between the two heparin groups(P>0.05).As to the newborn asphyxia,dead fetus in uterus,newborn mortality,preterm birth morbidity and newborn malformation,there was no statistical difference among all groups(P<0.05).In the control group,the incidence of small for dated infant was obviously higher than that of two heparin groups(P=0.005),while there was no statistical difference between the two heparin groups(P>0.05).Compared with the LMWH group,the incidence of transportation to neonatal intensive care unit(NICU)was obviously higher in control group(P=0.003).(4)There was no statistical difference on coagulation function parameters and post partum bleeding morbidity among all groups before and after treatment(P>0.05).Conclusion:Heparin could improve the placenta blood flow and increase the fetal weight.It decreases the incidence of small for dated infant and does not increase the incidence of post partum bleeding.The incidence of transportation to NICU was obviously lower in the LMWH group than that of control group.LMWH is more effective and convenient than standard heparin and therefore can be accepted.
【KEY WORDS】 Heparin,Heparin/LowMolecularWeight,Fetal Growth Retardation
胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)是指胎儿体重低于同胎龄儿体重的第10百分位数,或低于同胎龄儿平均体重两个标准差，发生率约为2.75%～15.53%[1]，可导致胎儿畸形、早产、足月低体重儿增加,其围生儿病死率为正常儿的4～6倍,不仅影响胎儿的发育,也影响儿童期及青春期的体能与智能发育[2]，还可导致远期并发症如神经系统发育障碍、智力低下,成年后冠心病、高血压以及糖尿病的发生率增加[3～5]。其原因复杂，主要是各种原因引起的胎盘血流灌注不足，并与遗传、感染、内分泌等多方面因素有关。随着围产医学的发展,人们愈加重视对FGR的防治。我院通过使用肝素改善胎盘血流灌注治疗FGR，取得了较好效果，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2006.9～2007.9月河北北方学院附属第二医院共收治FGR患儿74例，其诊断标准按乐杰主编的妇产科学(第6版)[2]中相关标准。分析病因主要为：贫血营养不良与宫内感染各12例，分别占16.2%，妊娠高血压疾病及原因不明者各11例，分别占14.9%，脐带和胎盘因素10例占13.5%，甲状腺功能低下、妊娠合并糖尿病者共12例占16.2%，其他包括妊娠合并子宫肌瘤、心功能异常等共6例，占8%，经彩色多普勒超声及唐氏筛查除外胎儿畸形和染色体因素。患者按入院顺序随机分为(1)对照组28例,孕周32±3周;(2)标准肝素治疗组25例,孕周32±2周;(3)低分子肝素治疗组21例,孕周32±4周;各组间年龄、孕次、产次、开始治疗孕周比较差异无统计学意义，妊娠合并症、并发症比较差异亦无显著性，且均无肝素使用禁忌证。
1.2 治疗方案 在常规侧卧位休息及加强营养、吸氧、补充微量元素的基础上,对照组予低分子右旋糖酐500mL 加丹参20mL，1次/d;UFH组:用50mg标准肝素(unfractionated heparin,UFH)溶于5%葡萄糖氯化钠注射液500mL中,静脉滴注,1次/d,6～8h滴完，若合并糖尿病者加用胰岛素拮抗;LMWH组:低分子肝素(lowmolecular weight heparin,LMWH)5000IU,深部皮下注射,每日1次。各组均以7d为1个疗程。
1.3 临床观察指标 (1)分别于治疗前、治疗后一周及终止妊娠前监测宫高增长情况;彩超(超声诊断及监测由专人操作)监测胎儿生长情况(胎头双顶径、股骨长度、腹围、头围)及脐血流指标[脐动脉收缩期最大血流速度(S)与舒张期末血流速度(D)的比值(S/D比值)、搏动指数(PI)、阻力指数(RI)];(2)实验室检测血小板计数(PLT)、血红蛋白(HGb)、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、血清总胆固醇(TCHO)、甘油三酯(TRIG)、高密度脂蛋白(HDLC)、低密度脂蛋白(LHDC)，其中凝血指标每三天检测一次，收集治疗前、治疗后一周及终止妊娠前结果纳入统计分析;(3)记录新生儿1、5min Apgar评分、体重、身长、头围、畸形发生情况及出院转归。
1.4 统计学方法 所得数据用SPSS11.5软件处理,计量资料用x±s表示,不同组各参数的比较,采用方差分析,各均数间比较采用StudentNewmanKeul(SNK)检验,计数资料用率表示,各组间比较采用卡方检验。
2008年10月刘 苑等：肝素治疗胎儿生长受限临床应用探讨第5期2008年10月河北北方学院学报(医学版)第5期
2 结果
2.1 各组治疗后胎儿生长情况的变化 各组治疗前胎儿各生长指标相比差异无统计学意义(P>0.05)。LMWH组治疗后胎儿双顶径增量显著高于对照组(P=0.031);UFH组的双顶径增量也高于对照组，但无统计学差异(P=0.07);两肝素组间相比亦无统计学差异(P>0.05)。两肝素组治疗后平均宫高增量及胎儿股骨长、头围、腹围增量均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)，而该两组间比较,无显著差异(P>0.05)，见表1。
2.2 各组治疗后胎儿脐血流的变化 各组治疗前的PI、RI、S/D值比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后,各组脐血流指标均下降，且UFH及LMWH组与对照组比较,S/D比值、PI、RI均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05),而两肝素组间比较无统计学差异(P>0.05)，见表2。
2.3 各组新生儿情况 经UFH或LMWH治疗后与对照组相比,新生儿胎龄显著延长，出生体重及身长明显增加,胎盘质量亦明显改善，差异有统计学意义(P<0.05);但两肝素组上述指标相比，差异无统计学意义，(P>0.05)。三个治疗组新生儿窒息、胎死宫内和新生儿死亡发生率相比无显著差异(P值分别为0.320，0.662，0.573)，早产2例仅发生于对照组，但无统计学意义(P=0.185)。对照组足月小样儿发生率明显高于两肝素组(P=0.005)，而肝素组之间则无显著差异(P>0.05)。对照组与LMWH组相比，新生儿转重症监护病房(NICU)几率明显升高(P=0.003)，但与UFH组以及两肝素组之间相比差异无统计学意义(P>0.05)。新生儿出生后经系统检查对照组有2例患先天性心脏病，1例足外翻，UFH组有1例双下肢不等长，LMWH组未发现新生儿畸形，但无统计学意义，见表3、4。表1 各组治疗后胎儿生长情况表2 各组治疗后胎儿脐血流的变化注：P值为两肝素组分别与对照组治疗后脐血流的变化量相比表3 新生儿情况1 注：除特别注明外，P值均为与对照组相比 表4 新生儿情况2表5 治疗前后PLT、PT、APTT试验结果及产后出血情况注：此处P值为与对照组相比
2.4 肝素对孕妇凝血功能的影响 于治疗前及治疗后1周分别检测各组孕妇静脉血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)。各组治疗前后PLT、PT、APTT均无明显变化(P>0.05)。两肝素组与对照组相比治疗前后各项凝血检测变化值差异无统计学意义。各组病例治疗后至分娩前均未发生异常出血，仅LMWH组有3例产妇出现注射部位皮下瘀斑，使用云南白药贴敷局部后症状缓解，无1例中止治疗。各治疗组相比产后2h及24h内出血量无统计学差异。发生产后出血7例，各组分布无统计学意义，原因主要为宫缩乏力，另有前置胎盘和胎盘粘连各1例，均非凝血功能异常所致，见表5。
3 讨论
3.1 胎儿生长受限的病因复杂,患者血液的高凝状态与其关系密切[6]。FGR 时血中凝血酶抗凝血酶复合物、组织纤维蛋白溶酶原活化剂水平升高,而其抑制剂水平降低,凝血系统部分激活,患者处于高凝高纤溶相互代偿状态，此时胎盘螺旋小动脉出现血管硬化、纤维蛋白原沉着及血栓形成,血管部分或完全阻塞,胎盘绒毛内血管床减少[7],绒毛间质血管间物质转运受阻[8],使胎儿营养物质供应减少,生长受限。肝素可干预凝血过程多个环节如抑制凝血酶原转化为凝血酶、对抗凝血酶、阻止血小板聚集和释放反应，还可保护血管内皮细胞功能及局部抗炎降血脂，故能改善高凝状态，降低血液粘稠度及血管阻力，增加胎盘血供，从根本上改善宫内微环境，促进胎儿生长发育[9,10]。同时肝素无致畸作用且不通过胎盘，因此在产科领域应用日益广泛。根据分子量大小分为普通肝素(UFH，10～56ku)和低分子肝素(LMWH，3～10ku)。UFH虽常用但剂量较难掌握,过量可引起自发性出血,长期应用可发生骨质疏松和脱发，其诸多局限限制了临床应用。LMWH与UFH相比抗凝作用可预测[11],无需严密监测凝血参数,可根据体重给药且能达到有效抗凝作用;由于分子量低,对血小板聚集的影响小,出血并发症减少;由于对第Ⅱ因子抑制作用较弱,故对凝血系统的影响较小;半寿期较长,每天仅需给药l～2次，且为皮下注射,使用方便。
3.2 本研究结果显示,两肝素组治疗后多个胎儿生长指标增量均显著高于对照组，而各脐血流指标与对照组比较下降显著,这表明肝素可以有效降低血流阻力，改善胎盘血供，从而促进胎儿生长，延长胎龄，疗效优于常规方法。LMWH组新生儿转NICU的几率明显低于对照组，效果稍优于普通肝素。本研究中三个治疗组早产、新生儿窒息、胎死宫内和新生儿死亡发生率相比并无统计学差异，这可能与目前产前诊断水平提高、孕产妇参与产前检查的意识及对疾病的重视程度提高以及高危儿治疗护理水平提高有关，另外适当放松剖宫产指征对于减少新生儿窒息、死亡也有重要作用。
3.3 本研究还显示,各组病例治疗后至分娩前均未发生异常出血，产后出血量和产后出血发生率也无显著差异，治疗前后凝血功能检测亦无显著差异，说明肝素对于FGR患者凝血功能并无影响，而低分子肝素组治疗部位出现注射部位皮下瘀斑，属于局部副反应，交替更换注射部位、注射后用云南白药贴敷后缓解。同时也发现，UFH与LMWH在疗效及对凝血功能的影响上并无显著差异，但由于LMWH局部注射，使用方便，患者易于接受。需注意的是拟决定分娩前1天应停用肝素治疗,如果肝素应用疗程中分娩发动,可立即停用肝素,如果发生出血可用等量鱼精蛋白对抗。1mg鱼精蛋白对抗1mg UFH,而0.6mL鱼精蛋白可中和大约0.1mL LMWH。
通过研究我们认为，肝素在治疗FGR上有明显效果，两种肝素的疗效并无显著差异，且对孕产妇凝血功能无不良影响，尤其是LMWH使用方便，易为接受，临床上更适于推广。
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