米非司酮联合甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠82例临床分析

　　作者：关雪梅 作者单位： 735100 甘肃嘉峪关，嘉峪关市人民医院

　　【摘要】 目的 观察米非司酮联合甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠的疗效及安全性，并探讨其应用适应证和监测指标。方法 82例输卵管妊娠患者，采用米非司酮100mg口服，每日2次，共3天，同时给予甲氨蝶呤20mg肌肉注射，每日1次，共3天。用药后记录患者自觉症状和一般情况，定时进行血β-HCG水平监测和B超检查直至正常。结果 72例成功(包括12例重复用药)，成功率达87.8%。结论 本法治疗异位妊娠治愈率高，适用范围广，血β-HCG水平及动态变化可作为重复用药和剖腹探查的指标，包块大小仅供参考，处理腹痛患者要慎重。

　　【关键词】 米非司酮;甲氨蝶呤;输卵管妊娠;β-HCG

　　异位妊娠是妇产科常见病，其中以输卵管妊娠最多见。近年来，国内外的发病率均呈逐年上升的趋势[1]。米非司酮是近年用于药物流产的新药，疗效肯定，对输卵管妊娠保守治疗，尚在探索阶段。 甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠成功率高，有一定副作用，但有关药物剂量、给药途径、治疗时间和适应证选择尚未统一[2]。本文就米非司酮联合甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠的结果，报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 自2002年1月～2004年11月对82例输卵管妊娠患者行药物保守治疗。年龄19～42岁，平均(26.6±5.8)岁。入院时无明显停经史16例(19.5%)，其余停经时间为(45.5±6.5)天。85.4%的患者有腹痛史，轻者下腹隐痛、胀痛，重者剧痛，或(和)伴有肛门坠胀等;70.7%的患者有不规则阴道流血，出血时间1～26天。其中两次宫外孕者8例，既往有流产史者48例，放宫内节育器者26例。本组用药前血β-HCG水平为(34.6±8.5)mu/L(我院正常值为<6.0mu/L);B超证实宫内无妊娠囊而附件区有包块，直径为(4.8±1.4)cm，其中包块直径<4.0cm 48例，>5.0cm 12例。

　　1.2 入选标准 本组患者诊断根据临床表现、停经史及下腹坠胀、疼痛、阴道不规则流血(少于月经量)史，B超检查提示宫腔内无妊娠囊，附件区有包块，血、尿绒毛膜促性腺激素(HCG)试验阳性即可确诊[3]。用药适应证：(1)病变早期尚未流产或破裂者;(2)已流产或破裂，但患者一般情况尚好，血压、脉搏稳定，无明显活动性内出血者;(3)肝肾功能正常，白细胞计数>3.5×109/L，血小板>100×109/L。(4)治疗前将可能发生的毒副反应和剖腹探查等后果，告知患者和家属，签字同意后进入本研究。

　　1.3 用药方法 所有满足条件的患者给予米非司酮100mg口服(空腹)，每日2次，共3天，总量600mg，同时给予甲氨蝶呤20mg肌肉注射，每日1次，3天为1个疗程。专人记录患者自觉症状和一般情况。

　　1.4 疗效判定标准 用药后1周行血和尿HCG检测及B超检查，以后每周1次，直至尿妊娠试验阴性、血β-HCG降至正常为止。治愈：(1)血β-HCG降至正常;(2)B超提示包块缩小或稳定;(3)临床症状、体征消失。符合上述3项标准者为治愈。失败：(1)在保守治疗过程中输卵管破裂、内出血而急诊手术者;(2)血β-HCG持续不下降，包块不缩小或增大者。上述两项标准中出现一项者为失败。

　　1.5 统计学方法 采用χ2检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 成功和失败 82例接受治疗的患者中(全部为住院患者)，72例成功，成功率87.8%，其中包括12例重复用药。10例失败病例，均经剖腹探查证实，输卵管妊娠流产8例，输卵管妊娠破裂2例。失败病例中除1例用药后1周，B超示包块增大，2例不能坚持药物治疗，1例因要求行输卵管结扎术，改行手术治疗外，其余病例均因出现明显腹痛或血压下降而行剖腹探查。分析成功病例与失败病例的某些相关因素，发现失败组中血β-HCG水平高，用药后 血β-HCG水平下降慢，但用药前包块大小，与成功组差异无显著性，见表1。表1 治疗成功组与失败组相关因素分析

　　2.2 疗效观察 用药后1周症状消失46例(56.1%)，2周内血β-HCG降至正常58例(70.7%)，4周内血β-HCG降至正常72例(87.8%)，2周内B超提示包块缩小54例(65.9%)，包块消失需(38.5±16.5)天(最长达62天)。

　　随访6个月，28例要求生育者，22例行输卵管通畅试验，20例(90.9%)通畅。绝大多数患者(75.6%)在1个月左右恢复月经，前3个月月经量较平时增多，周期基本正常。

　　2.3 不良反应 用药后1周复查血常规和肝肾功能，6例白细胞降至<3.5×109/L，未经处理5～7天后正常。4例出现肝功能异常，血清转氨酶升高，经保肝治疗1周后正常。腹痛加重或伴肛门坠胀者16例，除2例伴有明显内出血，3例患者和家属要求手术外，其余均未特殊处理，3～4天后症状缓解或消失。25例用药后3～7天出现消化系统症状，包括厌食、恶心、呕吐、腹泻，未处理2～3天后消失。

　　3 讨论

　　由于血β-HCG水平测定、B超显像及腹腔镜的广泛应用，使输卵管妊娠早期诊断率提高，从而为药物保守治疗创造了条件。米非司酮是一种新型孕酮拮抗剂，具有甾体结构，在分子水平上与内源性孕酮竞争结合受体，产生较强的抗孕酮作用，使妊娠的绒毛组织及蜕膜变性，内源性前列腺素释放，促使LH下降，黄体萎缩，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产[4]。单用米非司酮近年报道较多，但只是对病灶小，β-HCG水平低，发病时间较早的病例，远不能满足临床需要。甲氨蝶呤是一种滋养细胞高度敏感的化疗药物，抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，使滋养细胞死亡。MTX用于输卵管妊娠的药物保守治疗已被一致公认，但有一定副作用，如胃肠道反应、皮疹、口腔溃疡、白细胞下降等。如何使用合适的剂量，提高成功率，降低副作用，是临床研究的一个重点。本组资料采用米非司酮联合甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠，起效快，一般在用药后1～2周血β-HCG水平下降，最快者4天即下降，血β-HCG水平完全降至正常平均在20天左右。成功率为87.8%，且无明显副反应，与文献报道一致[5]。本研究中有12例患者在4～7天内接受了重复用药，究其原因可能与我们观察等待的时间不够有关。因为从整体资料来看，仍有部分患者血β-HCG水平在4～7天内有上升的可能，而超过7天血β-HCG水平上升的可能小，仅有1例。因此，为避免不必要的重复用药，我们建议重复用药的时间间隔定为7天比较合理，而且也可作为用药后复查β-HCG水平的时间间隔。

　　本组资料中有明显腹痛者10例，肛门坠胀者12例，B超提示腹腔内出血>100ml者28例，均在严密观察下，给两种药物联合治疗成功。此外，也未排除异位包块直径>5.0cm的病例。因此，我们认为在严密监护条件下，对某些过去认为不适宜药物治疗的输卵管妊娠，也可以采用米非司酮联合甲氨蝶呤治疗。通过对本研究中失败病例的分析发现，用药后出现剧烈腹痛，尤其是用药前血β-HCG水平高的病例，应警惕输卵管妊娠破裂或流产致明显腹腔内出血的可能，可作为剖腹探查的指征。但应与用药后出现的刺激症状，或胚胎死亡妊娠产物与输卵管壁分离和排出而产生的症状相鉴别。后者以坠胀为主，未经处理3～5天可自然消失。本研究中均未使用甲酰四氢叶酸解毒，也未发现明显副反应，故我们认为一般情况不必使用。否则，甲酰四氢叶酸解毒的同时，也降低了MTX的疗效。这与国内刘珠风等的报道一致[6]。

　　总之，米非司酮联合甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠，是一种有效、安全、经济、方便的方法。在严密监护的前提下，治疗适应证可以放宽，尤其对于有生育要求的患者。关于两种药物的剂量和治疗时间，有待于进一步探讨。

　　【参考文献】

　　1 戴钟英.应加强对异位妊娠的防治.中华医学杂志，1997，77(5)：403.

　　2 连利娟.早期异位妊娠的诊断和治疗.中华妇产科杂志，1995，30：245.

　　3 乐杰.妇产科学，第5版.北京：人民卫生出版社，2000，104-113.

　　4 刘伯宁，孙剑英，陶雯琪，等.米非司酮配伍米索前列醇终止早孕1774例分析.中国实用妇科与产科杂志，1994，10(4)：231.

　　5 Henry MA，Gentry WL. Single injection of methotrexate for treatment of ectopic pregnancies. Am J Obstet Gynecol，1994，171：1584.

　　6 刘珠风，郎景和，黄荣丽，等.甲氨蝶呤单次肌肉注射治疗异位妊娠. 中华妇产科杂志，1996，31：490.