胰岛素分泌异常与胰岛素抵抗在妊娠期糖尿病发病中的作用

　　作者：朱亚莉， 邓冰，孙袁，王彦德 作者单位：1.贵阳医学院 公共卫生学院， 贵州 贵阳 550004; 2.贵阳市妇幼保健院， 贵州 贵阳 550003 贵阳医学院2006级硕士研究生，现工作单位广州市妇女儿童医疗中心。

　　【摘要】 目的： 探讨胰岛素分泌异常与胰岛素抵抗在妊娠期糖尿病(GDM)发病中的作用。方法: 通过检测40例GDM患者(GDM组)和40例正常孕妇(NGT组)的空腹胰岛素(FINS)和空腹血糖(FPG)，计算胰岛分泌功能指数(IFI)和HOMA稳态模型胰岛素抵抗指数(IRI)，比较两组孕妇胰岛素分泌能力和胰岛素抵抗程度的差异，并分析IFI与IRI之间的关系。结果: 反映胰岛素分泌功能的IFI和FINS，GDM组明显高于NGT组(P<0.01);反映胰岛素抵抗程度的IRI，GDM组亦明显高于NGT组(P<0.01);GDM组和NGT组的IFI与IRI均呈显著正相关(r=0.564，P <0.01和r=0.881，P<0.01)。结论: 与糖代谢正常的孕妇比较，GDM的孕妇存在胰岛素分泌相对不足和更为严重的胰岛素抵抗。

　　【关键词】 糖尿病，妊娠; 胰岛素; 胰岛素抵抗

　　The Effects of Abnormal Insulin Secretion and Insulin Resistanceon Invasion of Gestational Diabetes Mellitus

　　ZHU Yali, DENG Bing, SUN Yuan, WANG Yande

　　1.School of Public Health, Guiyang Medical College, Guiyang 550004, Guizhou, China;

　　2. Guiyang Maternity and Children Hospital, Guiyang 550003, Guizhou, China

　　[Abstract]Objective: To study the effects of abnormal insulin secretion and insulin resistance on the invasion of gestational diabetes mellitus (GDM).Methods： The levels of fasting insulin (FINS) and fasting plasma glucose (FPG) of 40 GDM patients (group GDM) and 40 normal pregnant women (group NGT) were detected, and islet secretive function index (IFI) and insulin resistance index (IRI) in homeostasis model HOMA were calculated. The islet secretive function and insulin resistance degree of the 2 groups were compared and the relationship between IFI and IRI was analyzed. Results： (1) IFI, IRI and FINS levels were significantly higher in the group GDM than those in group NGT (P<0.01); (2) there were significantly positive correlations between IFI and IRI in groups GDM and NGT (r=0.564，P=0.000; r=0.881，P=0.000 respectively). Conclusion: There is relative shortage of insulin secretion and severer insulin resistance in pregnant women with GDM compared with those pregnant women with normal metabolism.

　　[Key words]diabetes, gestational; insulin; insulin resistance

　　妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常性疾病，常发生于妊娠中晚期，可以导致多种严重并发症，使孕产妇和围产儿病率、死亡率增加，对母婴健康造成严重威胁，因此受到国内外围产医学界的高度重视。目前，GDM的发病机理仍未阐明，可能与遗传基因缺陷、胰岛β细胞功能异常、胰岛素抵抗，以及胰岛素受体后信号转导障碍等有关。本研究通过观察GDM和糖代谢正常孕妇的胰岛素分泌功能指数(IFI)和胰岛素抵抗指数(IRI)，探讨二者在GDM发病中的作用及其相互关系。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择2008年5月～2009年1月定期产前检查并住院分娩的孕妇80例，其中GDM患者40例为GDM组，按匹配原则(以年龄、孕周、家庭经济状况、生活水平、文化程度等为匹配因素)选择正常孕妇40例(NGT组)。所有孕妇孕前均无糖尿病、高血压，无心、肝、肾疾病，无自身免疫性疾病及其它内分泌疾病史。

　　1.2 研究方法

　　所有孕妇均常规进行GDM 的筛查(50 g葡萄糖负荷试验，GCT)。有GDM高危因素者[1]首诊时即行GCT，无高危因素者于孕24～28周作GCT，筛查阳性者(服糖后l h，血糖≥7.8 mmol/L)再作75 g 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。按NDDG的诊断标准诊断GDM，GCT或OGTT正常者为NGT。

　　1.3 IFIT和IRI

　　采用放射免疫分析法和己糖激酶法测定空腹胰岛素和空腹血糖。用IFI评价胰岛β细胞的分泌功能，IFI=FINS/FPG(FINS为空腹胰岛素，FPG为空腹血糖)，IFI越大说明胰岛β细胞分泌胰岛素的能力越强。采用HOMA稳态模型计算IRI，IRI=FPG×FINS/22.5，IRI数值越大表明胰岛素抵抗程度越重。

　　1.4 统计学处理

　　数据以(x±s)表示，对数据进行正态性检验、方差分析、χ2检验、t检验和直线相关分析。所有统计采用SPSS 11.5统计软件完成，P﹤0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 基础临床指标比较

　　两组在年龄、孕周方面无显著性差异(P>0.05)，GDM组的孕前体重指数(BMI)和孕期BMI均明显高于对照组，差异具有显著性(P<0.01)，见表1。 表1 GDM组和NGT组基础临床指标比较(略)

　　2.2 FPG和FINS GDM组明显高于NGT组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

　　2.3 IFI和IRI GDM组均明显高于NGT组，P<0.01，见表2。表2 GDM组和NGT组FPG、FINS、IFI、IRI水平比较(略)

　　2.4 相关分析

　　GDM组和NGT组的IFI与IRI均呈显著正相关(P<0.01)，GDM组和NGT组的IFI与FINS均呈显著正相关(P<0.01)，见表3。GDM组IRI与FINS、FPG呈正相关(P<0.01，P<0.05)，而NGT组的IRI与FINS呈显著正相关(P<0.01)，与FPG没有相关性。见表4。两组的IFI和IRI，与孕前BMI、孕期BMI均无相关性。表3 两组IFI与各检测指标的相关关系(略)注：(1)P<0.01。表4 两组IRI与各检测指标的相关关系(略)注：(1)P <0.05，(2)P<0.01。

　　3 讨论

　　GDM的病因之一是胰岛素分泌相对不足。正常妊娠时，为保证胎儿的营养供应，母体发生一系列适应性变化，胰岛细胞结构和功能也发生改变，胰岛β细胞显著增生、肥大，细胞之间的缝隙连结增加，胰岛素的分泌呈进行性增加，有利于机体对葡萄糖的摄取和利用，正常妊娠晚期的空腹胰岛素水平可达非孕时的2倍[2]。Yamada等[3]研究发现，GDM孕妇葡萄糖刺激后的胰岛素分泌受损，血浆胰岛素水平下降，且在75 g OGTT试验，30 min和60 min的胰岛素与葡萄糖的比值下降。丹麦的一项研究表明，GDM妇女中胰岛素原指数下降[4]，提示胰岛素分泌相对缺乏。国内尹玉竹等[5]研究发现，GDM孕妇的FINS、IFI较NGT孕妇增高，而进一步分层分析显示，GDM孕妇存在胰岛素分泌相对不足，本次研究结果也与该结论相符。到目前为止，大多数的研究显示，有GDM病史的妊娠妇女,其静脉葡萄糖负荷后的胰岛素分泌受损，也有报道胰岛素对静脉葡萄糖的反应在GDM和NGT妇女中均是正常的。造成这种差异的原因，可能与GDM患者的遗传异质性有关。总之，从NGT到糖耐量受损(IGT)，再到GDM，是一个渐进的胰岛素分泌受损的过程。

　　GDM的病因之二是胰岛素抵抗(或胰岛素敏感性降低)。胰岛素抵抗是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常，表现为外周组织，尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取减少和抑制肝糖输出作用减弱[6]。妊娠时，胎盘分泌一系列拮抗胰岛素的激素，包括糖皮质激素、孕酮、胎盘生乳素和雌激素等，这些激素随孕周增加而增多，导致胰岛素敏感性下降。此外，胎盘还分泌一种加速胰岛素水解失活的胎盘胰岛素酶，加速体内胰岛素的降解，从而出现生理性胰岛素抵抗。但为何仅有少数妇女患GDM，其确切的病因尚不明确。Bartha等[7]对GDM患者与正常妊娠妇女胰岛素作用的研究显示，GDM组胰岛素敏感性指数(ISI)明显低于正常妊娠妇女，需要胰岛素治疗的GDM患者胰岛素抵抗异常发生率(72.5%)明显高于正常妊娠妇女(16.6%)。Catalano等[8]应用静脉葡萄糖耐量实验(IVGTT)及葡萄糖钳夹技术对两组GDM患者，按BMI分为肥胖组(BMI≥28 kg/m2)及正常组(BMI<28 kg/m2)进行研究，发现在妊娠晚期两组患者胰岛素敏感性均低于相应BMI正常的正常孕妇，提示排除BMI及妊娠等因素后，GDM患者存在更严重的胰岛素抵抗。此外，GDM患者在妊娠前期、早期及晚期的胰岛素敏感性都明显低于正常妊娠妇女。Kuhl[9]亦认为，GDM患者与正常孕妇相比，胰岛素敏感性更低，且在产后不易恢复。本研究中，排除年龄、孕周等影响因素，GDM组的FPG、FINS及IRI均明显高于对照组，差异均具有统计学意义，说明GDM患者具有更显著的高血糖、高胰岛素血症，胰岛素敏感性进一步降低，出现更为严重的胰岛素抵抗，与上述结论相符。

　　本研究发现，GDM患者的IFI和IRI均较NGT孕妇升高，且两组反映胰岛素分泌功能的指标(IFI、FINS)和衡量胰岛素抵抗程度的指标(IRI)之间呈正相关关系。如前所述，正常妊娠即存在生理性胰岛素抵抗状态。同时，胰岛β细胞功能增强，以胰岛素分泌的增加来代偿胰岛素抵抗的增加。如果胰岛素增加的程度能够克服胰岛素抵抗的程度，则表现为糖代谢正常;反之，如果胰岛β细胞功能存在缺陷，胰岛素分泌增加的代偿功能不足以克服孕期胰岛素抵抗的状态，则表现为不同程度的糖代谢异常，直至发生GDM。目前对GDM孕妇的胰岛β细胞分泌胰岛素的能力是否确有增加、增加的程度，以及葡萄糖负荷后胰岛素分泌受损的程度，仍然存在争议，胰岛素抵抗发生的复杂机制及其影响因素也正在研究中，如何正确评价胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在GDM发病中的作用，仍是探讨GDM发病的关键问题。

　　【参考文献】

　　[1]乐杰，谢幸，丰有吉，等.妊娠合并糖尿病.妇产科学 [M].6版.北京：人民卫生出版社，2005：160.

　　[2]KautzkyWiller A，Thomaseth K，Ludvik B.et a1.Elevated islet amyloid pancreatic polypeptide and proinsulin in lean gestational diabetes[J].Diabetes，1997(4)：607-614.

　　[3]Yamada H，Hirayama Kato E，Tsuruga R，et a1.Insulin response patterns contribute to different perinatal risks in gestational diabetes[J].Gynecol Obstet，2001(2)：103-109.

　　[4]Damm P，KⅡhl C.Hornnes P.et a1.A longitudinal study of plasma insulin and glucagon in women with previous gestational diabetes[J].Diabetes Care,1995(5)：654-665.

　　[5]尹玉竹，李小毛，侯红瑛，等.孕晚期妊娠期糖尿病妇女胰岛素抵抗与分泌的研究[J].中山大学学报，2006(B03)：173-176.

　　[6]曹东红，谭卫强.胰岛素抵抗与妊娠期糖尿病[J].内科，2007(1)：109-111.

　　[7]Bartha JL，Comino Delgador，Maainez Del Fresno P，et a1.Insulin sensitivity index and carbohydrate and lopid metabolism[J].J Reprod Med，2000(3)：185-189.

　　[8]Catalano PM，Huston L，Amini SB，et a1.Longitudinal changes in glucose metabolism during pregnancy in obse women with normal glucose tolerance and gestational diabetes mellitus[J].Am J Obstet Gynecol，1999(180)：903-916.

　　[9] Kuhl C.Etiology and pathogenesis of gestafional diabetes[J].Diabetes Care，1998(suppl 2)：19-26.