妈富隆联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征伴不孕的临床观察

作者：钟永红，陈桂兰,胡慧梅    作者单位：粤北人民医院妇产科，广东 韶关 512026

【摘要】  目的：探讨去氧孕烯炔雌醇(妈富隆)联合1.1_二甲基双胍盐酸盐(二甲双胍)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)伴不孕的效果。方法：PCOS伴不孕者82例随机分为实验组(口服妈富隆1片/d，连服21d，同时予二甲双胍500mg/次，每日3次，并于治疗前、后检测性激素水平，测量腰/臀比值(WHR)、体重指数(BMI)，3个周期后予N，N_二乙基_2_(4_(1，2_二苯基_2_氯乙烯基)苯氧基)乙胺(克罗米芬)促排卵)和对照组(调整生活方式，完成相关检查后予克罗米芬促排卵)。结果：实验组治疗前、后临床症状(P<0.01或P<0.05)和性激素水平(P<0.01)明显改善，WHR、BMI下降(P<0.05)。与对照组比，实验组周期排卵率和临床妊娠率显著提高(P<0.05或P<0.01)。结论：PCOS伴不孕者促排卵前予妈富隆和二甲双胍治疗3个周期可显著改善高雄激素血症和胰岛素抵抗，有效提高促排卵率及临床妊娠率。

【关键词】  多囊卵巢综合征；不孕症；克罗米芬；妈富隆；二甲双胍

Clinical Observation of Marvelon Combined with Metformin in Infertile Patients

    with Polycystic Ovary SyndromeZHONG Yong_hong，CHEN Gui_lan，HU Hui_mei

    (Department of Obstetrics and Gynecology，Yuebei Peoples Hospital，Shaoguan  512026，China)

    ［Abstract］Objective： To evaluate the therapeutic effects of marvelon combined with metformin in infertile patients with polycystic ovary syndrome(PCOS). Methods： Eighty_two infertile patients with PCOS were randomly divided into test group(taking marvelon(one tablet a day for 21 days)plus metformin(at dosage of 500 mg，three times a day)， detecting the levels of sex hormone before and after therapy，measuring waist hip ratio(WHR)and body mass index(BMI))and control group(adjusting the lifeway and completing some tests). The ovulation induction treated by clomiphene was conducted between two groups. Results： The clinical symptoms(P<0.01 or P<0.05)and the levels of sex hormone(P<0.01)in the test group were improved obviously， WHR and BMI were decreased. Compared with the control group， the cycle ovulation and clinical pregnancy rates in the test group were increased obviouly(P<0.05 or P<0.01). Conclusion： Marvelon with metformin before inducing ovulation can effectively improve hyperandrogenism and insulin resistance in infertile patients with PCOS， and further enhance the induced ovulation and clinical pregnancy rates.

    ［Key Words］polycystic ovarian syndrome，infertility，clomiphene，marvelon，metformin

    多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病，是引起无排卵性不孕的主要原因。在育龄期女性的患病率为5%～10%［1］，临床表现为月经稀发、闭经、多毛、肥胖、囊状卵泡和不孕等［2］，内分泌表现为高雄激素血症，胰岛素抵抗等。去氧孕烯炔雌醇片(妈富隆)为短效口服避孕药，能抑制该症和卵巢分泌的雄激素，但同时也削弱胰岛素的敏感性［3］。1，1_二甲基双胍盐酸盐(二甲双胍)是一种抗糖尿病药物，能增加胰岛素受体敏感性［4］，改善PC0S的胰岛素抵抗状态，有助于卵巢功能的恢复。本文用妈富隆和二甲双胍作为PCOS不孕者促排卵的前期用药，旨在探讨联合用药对PCOS临床症状的改善以及促排卵结果的影响。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    2006_08—2008_03来我院妇产科门诊就诊的PCOS患者82例(年龄20～33岁，平均27岁。不孕年限2～10年，平均3.8年。月经周期35～80d)。患者输卵管至少一侧通畅，子宫大小正常，抗精子、内膜抗体阴性，男方精液正常。近3个月未用激素类药物，无口服避孕药和二甲双胍禁忌证，将患者随机分为实验组(42例)和对照组(40例)，每组各60个促排卵周期。

    1.2  方法

    实验组从月经或撤退性出血后第1d口服妈富隆(欧加农制药有限公司，荷兰)1片/d，连用21d，停药7d。同时口服二甲双胍(山东司邦得制药有限公司，中国)500mg/次，每日3次，治疗3个周期。观察月经周期、痤疮及多毛的缓解情况，并于治疗前、后的自然月经或黄体酮撤退性出血第3～5d空腹抽血检测性激素(卵泡刺激素(FSH)，促黄体生成素(LH)，雌二醇(E2)，睾酮(T))水平，并测量腰/臀比值(WHR)、体重指数(BMI)。对照组在促排卵前调整生活方式并完成相关检查。两组于月经3～5d开始用N，N_二乙基_2_(4_(1，2_二苯基_2_氯乙烯基)苯氧基)乙胺(克罗米芬)(高特制药有限公司，塞浦路斯)促排卵，剂量50～100mg/d，连用5d后行阴道超声监测卵泡，当优势卵泡达(20±2)mm，子宫内膜厚度8～12mm时注射绒毛膜促性腺激素(HCG。默克雪兰诺公司，德国)250μg，36h后B超监测是否排卵，若有则定期予黄体支持，若无或发生卵泡未破裂综合征，则放弃本周期。排卵后14～16d尿HCG阳性者为生化妊娠，排卵后4周超声显示子宫内孕囊者为临床妊娠。

    1.3  诊断标准

    诊断标准见参考文献［2］。

    1.4  统计学处理

    采用t、χ2检验，所有数据均用SPSS11.0统计分析软件进行。

    2  结果

    2.1  实验组治疗前、后的临床表现有统计学意义(P<0.01或P<0.05)，治疗后患者月经周期规律，痤疮明显改善，毛发生长减少、变细(表1)。表1  实验组(n=42)治疗前、后的临床表现 与治疗前比  1)、2)P<0.01  3)P<0.05

    2.2  实验组治疗前、后性激素水平，WHR和BMI的比较见表2。表2  实验组(n=42)治疗前、后性激素水平，WHR和BMI(±s)的比较与治疗前比  1)P<0.01  2)P<0.05

    2.3  与对照组比，实验组周期排卵率(P<0.05)、临床妊娠率(P<0.01)均显著提高，而流产率无统计学意义(表3)。表3  两组促排卵治疗结果(总周期数=60)与对照组比  1)P<0.05  2)P<0.01

    2.4  实验组32例妊娠中，5例流产，2例早产，25例足月分娩(3例双胎，无新生儿畸形)；对照组15例妊娠中，3例流产，12例足月分娩(2例双胎，无新生儿畸形)。

    3  讨论

    PCOS的发生与激素代谢不平衡有关，从女性青春期起，卵泡发育长期存在障碍，卵泡包膜增厚，导致卵泡无法排出，堆积后引起激素代谢紊乱，引发不孕等不良后果。临床上，PCOS的高胰岛素血症会加重高雄激素血症，反之，高雄激素血症也可加重高胰岛素血症，两者形成恶性循环。因此，降低T及增加组织对胰岛素敏感性成为PCOS治疗关键。

    妈富隆能对垂体LH分泌负反馈，抑制LH分泌，逐渐使LH/FSH比值恢复正常，还可增加胰岛素的清除率，减少因过多高胰岛素而致的雄激素增加，但可能削弱胰岛素的敏感性；二甲双胍能有效抑制小肠吸收葡萄糖，降低肝内葡萄糖的合成，增加外周组织对胰岛素的敏感性，降低代偿性的高胰岛素血症；降低游离T的水平［3_4］。本研究提示：对PCOS患者促排卵前予妈富隆和二甲双胍治疗3个周期可明显改善痤疮、多毛等临床症状，促使月经规律化，降低血LH、T、WHR和BMI，有效改善胰岛素抵抗。

    克罗米芬存在高排卵率和低受孕率的缺点。二甲双胍用后可增加PCOS患者对克罗米芬促排卵的敏感性［5_6］。本研究中，两组均用克罗米芬促排卵表明，与对照组比，实验组周期排卵率及临床妊娠率均明显提高(P<0.01)，可能是妈富隆与二甲双胍改善了卵巢和子宫内环境，有利于卵子成熟和受精及胚胎生长，使PCOS不孕者可能自然受孕并可提高促排卵的排卵率及妊娠率［7］。妈富隆中的地索高诺酮为第三代孕激素，对母亲和胎儿均无不良影响。

【参考文献】  ［1］唐玲芳. 二甲双胍与克罗米芬联合治疗多囊卵巢综合征疗效观察［J］. 华夏医学, 2007, 20(1): 17-19.

［2］The Rotterdam ESHRE/ASRM_Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long_term health risks related to polycystic ovary syndrome［J］. Fertil Steril, 2004, 81(1): 19-25.

［3］J VRBIKOVA, D CIBULA. Combined oral contraceptives in the treatment of polycystic ovary syndrome［J］. Human Reproduction Update, 2005, 11(3): 277-291.

［4］SUSANNE T, SUSANNE H, SVEN B, et al. Metformin improves polycystic ovary syndrome symptoms irrespective of pre_treatment insulin resistance［J］. J Endocrinol, 2007, 157(5): 669-676.

［5］STEFANO P, ANGELA F, TIZIANA R, et al. Insulin sensitivity after metformin suspension in normal weight women with polycystic ovary syndrome［J］. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007, 92(8): 3128-3135.

［6］STEFANO P, ANGELA F, FULVIO Z, et al. Evidence_based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: A comprehensive review［J］. Endocrine Reviews, 2009, 30(1): 1-50.

［7］RICHARD S, LEGRO M D, HUIMAN X, et al. Clomiphene, metformin or both for infertility in the polycystic ovary syndrome［J］. The New England Journal of Medicine, 2007, 356(6): 551-566.