子宫平滑肌细胞与子宫复旧的关系及其影响因素

作者:曾润清,王若光 

【关键词】  子宫平滑肌细胞；子宫复旧；影响因素

     ［摘要］ 子宫平滑肌的收缩功能与子宫复旧的病理生理有密切的关系。子宫平滑肌收缩无力，子宫肌壁血管扩张不能闭锁，而导致产后出血延长；残留蜕膜组织不能及时脱落排出导致炎症，出现产后腹痛、产后感染、产后恶露不绝等疾病。子宫平滑肌收缩主要的途径是通过激活磷酸酯酶C（PLC）途径，许多细胞因子，如Ca2+浓度、CaM、EGFR、PGs、NF-κb、NO、iNOS、ET、ER和PR等是其重要影响因素。

    ［关键词］ 子宫平滑肌细胞；子宫复旧；影响因素

     分娩后，由于子宫肌肉的收缩、缩复作用，迫使肌层内血管腔闭锁或狭窄，子宫肌细胞缺血并发生自溶，子宫体积明显缩小，胎盘剥离面亦随着子宫的缩小和新生内膜的生长而得以修复。一般在产后5～6周可恢复到非孕状态，这个过程称为子宫复旧。当复旧功能受到阻碍时，即引起子宫复旧不全。临床仍以胎盘胎膜残留、宫内感染为多见。各种因素，如子宫内膜与盆腔感染，子宫后倾，子宫肌壁间肿瘤，多胎妊娠，子宫纤维组织相对增多，胎盘附着使子宫肌壁形态、结构改变，胎盘面积增大，致子宫肌收缩力弱，内膜血管开放断面增多，出血量大、出血时间长。血液在宫腔内淤积，加重子宫复缩不良，增加逆行感染；长期复旧不全，则增加慢性盆腔炎的患病机会，如不及时治疗，易发生子宫肌壁组织纤维化。所以如何能增强子宫收缩功能，防止胎盘胎膜残留，减少产后阴道出血量，促进恶露干净，成为促进子宫复旧的研究目标。子宫平滑肌收缩乏力，子宫肌壁血管扩张，不能闭锁，而导致产后出血延长；残留蜕膜组织不能及时脱落排出导致炎症，出现产后腹痛、产后感染、产后恶露不绝等病。黄氏等［1］研究中观察到，在米非司酮药物流产后的蜕膜颗粒细胞增多，其颗粒中含有松弛素，松弛素对子宫的一个重要作用是抑制子宫的自发性收缩［2］，并能抑制前列腺素及缩宫素引起的子宫收缩，使蜕膜滞留宫腔，致药物流产后子宫出血时间长。可见子宫复旧的病理生理都与子宫平滑肌的收缩功能有密切关系。

    1 平滑肌收缩的分子机制

    肌肉的基本功能单位是肌原纤维，由肌凝蛋白（或称肌球蛋白，Mosin）和肌动蛋白（或称肌纤蛋白，Actin）所组成，两者相对活动即形成肌肉的收缩，是谓肌肉收缩的滑行学说。此外，还有一种重要的调节蛋白称调钙素（Calmodulin），肌肉在静止状态时，调钙素阻碍肌凝蛋白与肌动蛋白之间的联结。当神经冲动传导到肌肉时，细胞内肌质网的膜蛋白发生构型改变，对钙离子（Ca2+）通透性大大增加，储存在肌质网内的Ca2+大量释出；当胞浆内Ca2+浓度升高至一定程度即与调钙素结合，使调钙素自身发生构型变化，与无活性的肌凝蛋白轻链激酶结合形成有活性的复合物。通过ATP水解，促使肌凝蛋白轻链磷酸化，引起肌凝蛋白与肌动蛋白的结合，两者之间发生相对活动即表现出肌肉收缩现象。

    2 子宫收缩途径及调控

    子宫平滑肌收缩主要的途径是通过激活磷酸脂酶C（PLC）途径，促进胞内钙库内钙离子释放，让细胞外钙离子进入胞内，从而提高细胞内游离的活性钙离子浓度，激活相关的收缩途径，导致子宫平滑肌的肌丝收缩。子宫收缩途径，见图1［3］。

    图1 子宫收缩途径调控

    研究表明，在子宫收缩的激活途径中，许多子宫收缩剂，包括催乳激素、前列腺素（PGs）、内皮素和血管紧张素等，利用G蛋白伴随受体（GPCR）激活G蛋白转导胞外的刺激信号进入胞内［4］。不同GPCR能够激活相应的G蛋白活性，进而激活不同的PLC途径。PLC酶类能够催化PTP2分解为DAG和IP3，IP3同内质网膜上的受体结合，使胞内钙库的钙离子释放［5］。细胞内游离钙离子浓度是维持肌细胞收缩最关键的一步，也是子宫收缩的重要环节。IP3的受体1，2，3型在人体子宫平滑肌均有表达［6～8］。MAPK（mitogenactivated protein kinase）途径最开始在TKR激活的途径中被发现，后来发现也可为GPCR途径激活，它通过刺激G蛋白释放Gay亚基，激活PKC途径，进而激活MAPK途径［9］，另外，磷酸化酶D途径也是直接或间接通过GPCR途径激活，进而促进子宫平滑肌的收缩［10，11］。

    3 部分影响平滑肌收缩的因素

    3.1 Ca2+浓度和CaM 由子宫平滑肌的收缩原理可以看出，细胞内钙的动员是平滑肌收缩的关键步骤，与Ca2+结合的钙调蛋白（CaM）关系密切。

    3.2 表皮生长因子受体（EGFR） 表皮生长因子（EGF）是一种促有丝分裂多肽，通过与靶细胞表面特异性受体（EGFR）结合产生多种生物学效应，从而调节细胞生长、分化和细胞功能。EGF与之结合时，蛋白激酶活性迅速增加，并使细胞蛋白酪氨酸磷酸化，从而引起细胞内钙增加、基因转录加速、DNA复制、细胞分裂等一系列生物效应［12，13］。有学者应用免疫组化分析发现，在孕妇妊娠期子宫平滑肌上有EGF及EGFR［14］，而子宫肌、蜕膜、羊膜、绒毛膜都有EGF的结合位点［15，16］。Cardne等认为EGF使子宫平滑肌收缩作用是通过激活环氧化酶（cycloxygenase）和脂氧化酶（lipoxygenase）通路，导致前列腺素类产生，引起细胞内钙增加，促使子宫平滑肌收缩［17，18］。陈健美、曾文洁等研究发现分娩发动前后子宫平滑肌及胎膜组织中EGFR mRNA表达水平升高，并与分娩发动有密切关系，是诱发子宫平滑肌收缩的重要因素［19］。

    3.3 前列腺素（PGs）及其受体（PGR） PGs在平滑肌收缩中也占重要位置，其作为Ca2+载体，以增加Ca2+通过肌细胞膜的反流量及促使肌质网库存Ca2+的释出，提高细胞内Ca2+浓度。PGs还可抑制腺苷酸环化酶，阻断cAMP形成，从而肌质网膜蛋白磷酸化下降，减少与Ca2+结合，最后导致胞浆Ca2+增加，触发肌原纤维的收缩。有研究表明［20］，子宫肌细胞不仅是PGs的靶细胞，其自身亦可在激素和某些介质的特定作用下，产生各种不同的前列腺素物质，参与调节子宫肌细胞的收缩和舒张。在体试验，给予正常非孕妇女静注或宫腔注入PGF2α，可引起下腹部轻度痉挛性疼痛。应用一根特氟隆制的、带有微型压力传感器的导管，经子宫颈放入宫腔，通过测量宫腔内压力变化以记录子宫肌层的收缩，可见子宫肌基本张力（静态压力）增大，宫腔压力增高，收缩频率增多。PGs受体主要在肌细胞。

 3.4 核转录因子κB（NF-κB） NF-κB作为调控CK表达的上游因子转录活化因子，作用受到关注。NF-κB是多种促炎症基因高度转录的必需因子，是多种信号转导途径的汇聚点，可高效诱导趋化因子、黏附分子、多种细胞因子（如IL-6、IL-8、IL-1、TNF-α等）和急性期蛋白的基因表达。Brar等研究表明，NF-κB能促进气道平滑肌细胞增殖［21］；另一研究［22］也报道bFGF诱导人主动脉VSMc增殖受NF-κB调控。NF-κB也参与TNF-α诱导的VSMc增殖［23］NF-κB参与了FBS、IL-1 J3诱导的VSMC增殖，在其增殖过程中存在MAPK-NF-B信号转导途径［24］。

    3.5 NO和iNOS 一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种体内多种组织或细胞产生的具有多种生物活性的无机小分子。作为一种多功能的生物信号分子，内源性NO参与了体内众多生理、病理过程，包括免疫调节、松弛平滑肌、神经介质及细胞毒作用等。NO对前列腺素的产生具有调节作用。并且，作为一种舒张因子，NO可能对子宫平滑肌起到直接的舒张作用。NO须在一氧化氮合酶（nitri- c oxide synthase，NOS）作用下才能生成，NOS被分为原生型（constitutive NOS，cNOS）及诱导型（induced NOS，iNOS）两种。诱导型NOS（iNOS）主要分布在巨噬细胞、肝细胞、肌上皮细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、子宫和输卵管平滑肌细胞、脑和外周神经组织中，它并无活性，需在某些刺激因子如内毒素、干扰素、肿瘤坏死因子等诱导下，酶活性才能被激活。

    3.6 bFGF bFGF是一种在体内分布广泛的生物活性多肽，具有很强的致丝裂和趋化作用，它能促进各类细胞的DNA和蛋白质等大分子物质的合成，促进细胞的分裂增殖。体外实验发现0.1～1 ng/ml浓度的bFGF即可明显刺激成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成骨细胞和肌母细胞的增殖。聂胜利等［25］通过实验观察了bFGF对离体肺动脉环和肺血管平滑肌细胞的影响，证实bFGF不仅能促进肺动脉平滑肌细胞的分裂增殖，还能收缩离体肺血管环。

    3.7 内皮素（ET）和ET受体（ETR） ET和ETR是血管舒缩、细胞增殖以及激素水平的重要调节物质，在子宫内膜和子宫SMC均有表达，而仅有ETA介导SMC的收缩，ET-1与子宫SMC膜上的ETA结合后，激活磷酸肌醇信号传递途径，致Ca2+通道，特别是L-型Ca2+通道开放，肌球蛋白磷酸化，从而诱导细胞收缩。

    3.8 ER及PR 现代药理普遍认为雌激素（E）能促进子宫肌收缩的敏感性，而孕激素（P）使子宫平滑肌舒张，人子宫平滑肌上有ER及PR的表达。

    3.9 纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-1） 纤溶酶原激活剂（PA）是一类丝氨酸蛋白酶，能使纤溶酶原转化成纤溶酶，并能分解细胞外基质（ECM）；PAI-1为丝氨酸蛋白酶抑制物超家族成员，对PA起抑制作用［26］。有研究表明，子宫内膜的止血机制取决于凝血和纤溶系统的平衡，而影响纤溶活性的主要因素是PA和PAI-1的动态平衡，Casslen等证明［27］正常子宫内膜间质细胞和血管内皮细胞、平滑肌细胞皆可表达t-PA及PAI-1。

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