低剂量吉西他滨联合顺铂治疗晚期乳腺癌临床观察

作者:杨宏凯,周岚  作者单位：广东省汕头市中心医院肿瘤内科, 广东 汕头 515031

     【摘要】  目的：探讨低剂量持续静脉滴注吉西他滨联合顺铂作为晚期乳腺癌的疗效、毒副作用、耐受性、中位生存时间,寻找更经济、实用、有效的二线治疗方案。方法：对30例晚期乳腺患者使用低剂量吉西他滨联合顺铂方案化疗：吉他西滨250mg/m2 静滴6h，d1、8；顺铂25mg/m2静滴,d1~d3， 每三周为一疗程;连续使用二疗程后评价。结果：30例总有效率(CR + PR)53.3 % ；毒副反应较轻，主要恶心和呕吐、骨髓抑制（特别是血小板下降）等，但停药后能自行恢复，未发现出血现象，无相关死亡。结论：低剂量持续静脉滴注吉西他滨联合顺铂是治疗晚期乳腺癌可行的化疗方案之一，疗效和安全性较高，价格便宜，副作用较少，值得临床推广应用

【关键词】  乳腺癌 ；吉西他滨；顺铂；低剂量；化疗

   　　The  Clinical Observation of Low-dose Gemcitabine Combined Cisplatin in Treating Advanced Breast Cancer

　　YANG Hong-kai,  ZHOU  Lan

　　Shantou Central Hospital of Guangdong Province, Guangdong Shantou 515031 , China

    Abstract: Objective: To explore the clinical efficacy, side-effects, tolerance, median lifetime of prolonged infusion of low-dose gemcitabine combined cisplatin in treating advanced breast cancer ,to search the economic practical effective second-line therapy protocols.Method: 30 patients with advanced breast cancer used the therapy protocols of prolonged infusion of low-dose gemcitabine combined Cisplatin with Gemcitabine Infusion 250mg/m2  6 hours in the first and the eighth day, cisplatin Infusion 25mg/m2 in the first to the third day ,3 weeks for one courses of treatment ,to evaluate the clinical efficacy, after two courses of treatment .Result:The total effective rate (CR + PR) was 53.3 % with mild side-effect of nausea,vomiting and myelosuppressive (special  thrombocytopenia ),the symptoms above recovered after chemothera withdraw ,and without  hemorrhage and related mortality.Conclusion: The therapy protocols of prolonged Infusion of Low-dose Gemcitabine combined cisplatin was one of effective therapy protocols in advanced breast cancer with higher safety and lower cost,slight side-effects, it can be populized  in clinic

    Key words:  Breast cancer;  Gemcitabine;  Cisplatin;  Low-dose;  Chemotherapy    　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率在逐年增加［1］。早期经综合治疗，疗效较好，晚期乳腺癌以化疗为主。蒽环类药物和紫杉类药物是常用化疗药，但心脏毒性大，而吉西他滨与顺铂联合治疗晚期乳腺癌则越来越受到关注。吉西他滨是一种嘧啶核苷类似物，具有抗瘤谱广，副反应轻特点，目前被应用于多种实体瘤治疗领域中，已有报道［6］常规剂量的吉西他滨与顺铂联合化疗治疗晚期乳腺癌取得较好疗效。随着对吉西他滨药物动力学研究，有学者采用吉西他滨延长治疗时间减少剂量的方法，治疗肺癌取得与常规剂量化疗相似疗效［3］。我科自2006年8月至2007年11月应用低剂量吉西他滨联合顺铂，对30例晚期乳腺癌进行化疗，疗效较满意，现报道如下。

　　1  材料与方法

　　1.1  病例情况 ：30例晚期乳腺癌患者，年龄最小26岁，最大68岁，中位年龄45.6岁。病理诊断：浸润性导管癌18例，浸润性小叶癌5例，髓样癌2例，导管内癌4例，小管癌1例。其中ER(+)和PR(+)共25例。未化疗病人3例(晚期不能手术)，曾应用阿霉素化疗8例，曾应用紫杉醇+阿霉素化疗14例，所有病人均未使用吉西他滨化疗。预计生存期>3个月，KPS评分≥60分，查血常规肝功能,心电图正常，有可评价病灶, 入选病人中：肝、肺转移8例，肝转移2例，肺、纵隔转移10例，颈转移4例，胸膜转移2例，骨转移2例。表1  30例共化疗105个疗程的不良反应（略）

1.2  化疗方法：①吉他西滨250mg/m2+NS500ml iv drip 6h，第1、8d；②顺铂25mg/m2+ NS 250ml iv drip,d1~d3。化疗前用格拉司琼等5-HT3受体阻断剂预防呕吐;③每3周为一疗程，连续使用2疗程后评价。    　　吉他西滨选用美国礼来公司出品的健择。评定每疗程前后均常规行心电图、肝肾功能、血和尿常规检查。治疗开始后每周复查血常规1 次,治疗前后做CT，MRI或B超等检查，以明确相关病灶的变化。

    疗效按WHO 实体瘤客观疗效判定标准评定,分完全缓(CR) 、部分缓解(PR) 、无变化(NC) 和进展(PD) ;毒副反应按WHO 抗癌药急性与亚急性分级标准判定,分0～ Ⅳ级。

　　2  结  果

    30 例患者共接受105个疗程的化疗,16 例2个疗程,3例3个疗程,12例4个疗程, 2例5个疗程，1例6个疗程,中位3.5个疗程。均有评价疗效和毒副反应的客观标准。近期疗效: 有效率(CR + PR)53.3 % ,其中CR 2 例( 6.6%) , PR14 例（46.6%) ,NC 8例(26.7 %) ,PD5 例（16.6%） 。中位进展时间接5.6个月。    　　毒副反应:主要恶心和呕吐、骨髓抑制（特别是血小板下降）等。虽然血小板下降明显，但是没有特殊治疗，能恢复，没有出血现象，没有相关死亡。没有静脉炎现象现象。具体见表1。

　　3  讨  论

　　乳腺癌发病率逐年上升，早期患者通过手术、放疗，ER（+）加内分泌治疗效果好；Ⅱ～Ⅲ期患者治疗手段为手术、辅助化疗、放疗及内分泌治疗；晚期乳腺癌以化疗和内分泌治疗为主。但有30%左右的患者术后5年内出现复发和转移，联合化疗是治疗晚期乳腺癌的主要方法。乳腺癌最常用的化疗药物为蒽环类药物(阿霉素及表阿霉素)和紫杉类药物(紫杉醇,多西紫杉醇)，蒽环类药物被广泛应用于乳腺癌辅助性化疗，转移性乳腺癌中再次使用蒽环类药物的机会很少。紫杉类药物被用乳腺癌患者的二线治疗，但目前紫杉类药物也常被应用于乳腺癌辅助化疗。故对晚期乳腺癌患者寻找更经济、实用、有效的二线治疗方案有重要临床意义。在蒽环类药物和紫杉类药物治疗失败后，目前没有标准的化疗方案。吉西他滨、长春瑞滨和卡培他滨是目前常用具有较高的客观有效率的药物［2］。其中吉西他滨与顺铂联合化疗晚期乳腺癌受到重视。

　　吉西他滨（Gemcitabine）是美国礼来公司出品一种新型细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于G1/S期。吉西他滨为核苷衍生物，在细胞内脱氧胞嘧啶激酶的作用下转化为吉西他滨一磷(dFdCMP) 、吉西他滨二磷酸(dFdCDP) 、吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP) ,其中dFdCDP和 dFdCTP为代谢活性物质可以抑制DNA合成，同时它能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，所以具有自我增效的作用。顺铂是细胞周期非特异性药物, 进入肿瘤细胞后,有类似烷化剂双功能基团的作用，可以和细胞内的碱基结合，使D N A 分子链内和链间交叉键联，而失去功能不能复制；高浓度时也抑制R N A及蛋白质的合成，是经典的的广谱抗癌药。从上面机理出发，当顺铂与吉西他滨联用时,可增强两者的细胞毒作用,有协同作用。吉西他滨与顺铂作用机理不同, 耐受性好，毒性相互不重叠,有协同作用，联合化疗是理想的方案。随对吉西他滨的研究，发现吉西他滨从G1向S期过度的进程，半衰期为双相模型，和药物输注时间相关吉西他滨转变成dFdCTP 的代谢过程受脱氧嘧啶激酶限制,这个激酶在吉西他滨低浓度时已经达到饱和状态,因此30 min高浓度输注并不能提高其代谢成dFdCTP 的速率［5］，这就为临床使用延长时间输注该药提供了理论依据。通过不断研究，国外学者报道应用吉西他滨6h持续滴注化疗的最大耐受剂量为300 mg/m2，疗效与常规使用剂量相当。美国FDA批准吉西他滨应用于胰腺癌、肺癌及转移性乳腺癌治疗。吉西他滨常规用药1000～1250mg /m2，静滴30min，d1、d8。顺铂与吉西他滨联合用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌，有效率较高。随后低剂量吉西他滨联合顺铂对晚期非小细胞肺癌治疗也逐渐被应用，也取得较好疗效，如熊建萍［3］等报道了低剂量吉西他滨持续6 h静脉滴注联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌总有效率（CR+PR）32.5 %。疗效确切，主要副作用为骨髓剂量限制，胃肠道反应较轻。但对低剂量吉西他滨联合顺铂对晚期乳腺癌的治疗研究较少。

乳腺癌的辅助治疗方案相对固定, 大部分患者没有应用过吉西他滨和顺铂, 所以敏感性相对较高。吉西他滨和顺铂联合化疗治疗乳腺癌已被多数学者认可应用。我科设计低剂量吉西他滨联合顺铂方案，共治疗30例晚期乳腺癌患者，总有效率（CR+PR）53.3 % 较好的效果比徐兵河［6］,报道吉西他滨联合顺铂总有效率42.6%较高；而且毒副反应较轻，血小板下降较明显，但不需处理。美国礼来公司出品的健择（吉他西滨）价格昂贵。本方案低剂量吉西他滨的费用只是常规剂量吉西他滨的1/4，使更多的晚期乳腺癌患者有机会得到治疗。本方案操作方便，价格不高，效果好，副作用较轻，值得临床应用推广。因为观察时间较短，病例较少，对患者的长期影响及给药剂量和输注时间有待于进一步研究。

【参考文献】  　　［1］周际昌.实用肿瘤内科学［M］.第2版.2003.511.

　　［2］Schmid P ,Possinger K.Chemotherapy for metastatic breast cancer［J］.Zentralbl Gynakol,2006,128（6）:318-326.

　　［3］熊建萍;张凌,等.低剂量持续静脉滴注吉西他滨一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究［J］.癌症,2006,8：995-998.

　　［4］Pemg RP, Chen YM,Ming J, et al. Gemcitabine versus the combination of cisplatin and etoposide in patiens with inoperable nonsmall cell lung cancer in a phase randomized study［J］.Clin Oncol, 1997,15 (5) : 2097-2101.

　　［5］Grunewald R , Abbruzzese JL , Tarassoff P , et al . Saturation of 2′,2′2difluorodeoxycytiding 5′2 triphosphate accumulation by mononuclearcells during a phase I trial of gemcitabine［J］. Cancer chemotherapy Pharmacol ,1991 ,27(4) :258 - 262.

　　［6］徐兵河 吉西他滨联合顺铂治疗50例蒽环类耐药性晚期乳腺癌［J］.中国癌症杂志；2003,13（6）：579-581.