紫杉醇与异环磷酰胺治疗妇科恶性肿瘤临床比较研究

作者:史承耀 

作者单位：山东大学齐鲁医

     【摘要】  目的 观察紫杉醇与异环磷酰胺治疗妇科肿瘤的疗效。方法 采用紫杉醇治疗妇科恶性肿瘤37例，其中卵巢肿瘤27例，输卵管癌6例，宫颈癌3例，宫内膜癌1例。33例为术后或化疗后复发病例，4例为原发卵巢癌。异环磷酰胺（IFO）为相应时间内复发的37例妇科恶性肿瘤，其中卵巢癌30例，输卵管癌3例，宫颈癌3例，宫内膜癌1例。紫杉醇化疗前6、12?h给预防用药地塞米松、西咪替丁、苯海拉明，化疗前0.5?h给地塞米松+甲氧氯普氨。然后紫杉醇135 150?mg/m2静注3?h(或腹腔灌注),联合卡铂。异环磷酰胺2.0?g+卡铂。结果 紫杉醇化疗组与异环磷酰胺总体生存期分别为37个月和25个月。有效率（CR+PR）分别为48.6%与28%，差异有统计学意义(P＜0.001)。化疗毒副反应主要是骨髓抑制与脱发。结论 紫杉醇治疗卵巢癌及输卵管癌疗效好，毒副反应较轻。

【关键词】  卵巢肿瘤 输卵管肿瘤 紫杉醇 异环磷酰胺

    malignant gynecological  tumors

    SHI Chengyao1, GENG Lei2, 　SONG Qiang3, SUN Shusan4   

    (1. Department of Pharmacy； 2.  Department of Outpatient;  3. Department of Hematoloty；  4. Department of

    Gynecology, Qilu Hospital Shandong University， Jinan 250012， China)

    Abstract：　Objective  To compare the therapeutic effects of Palitaxel and  Ifosfamide for malignant gynecological tumors. Methods  In the Palitaxel group, 27 cases had ovarian cancer, 6 had fallopian tube cancer, 3 had cervical cancer, and 1 had endometrium cancer; 33 cases had  been subjected to surgeries or relapsed after chemotherapies, and 4 were primary ovarian cancer. In the ifosfamide group, 30 cases had ovarian cancer, 3 had fallopian tube cancer, 3 had cervical cancer, and 1 had endometrium cancer; all had  relapsed after chemotherapies.  In the Palitaxel group, Palitaxel(135150?mg/m2) was intravenously or intraperitonially administered once every three weeks in combination with carboplatin(60?mg). In the Ifosfamide group, Ifosfamide(2.0?g)was administered in combination with carboplatin(60?mg). Antihistaminics and antiemetic were given prior to Palitaxel. Results  The overall median survival time was 25 months in the Ifosfamide group and was 37 months in the Palitaxel group (P＜0.001). The response rate was 28% and 48.6%, respectively (P＜0.001). The major toxic effects were myelosuppression and alopecia. Conclusion  Palitaxel is effective in the treatment of advanced gynecological tumors.

    Key words：　Ovarian  neoplasms;　Fallopian tube neoplasms;　Palitaxel; Ifosfamide；　Carboplatin

    紫杉醇（PTX）是从短叶紫杉树皮中提取的具有抗癌活性物质，是一种新型的抗微管药物。PTX能特异性地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，通过防止多聚化过程使微管稳定化而抑制微管的正常重组。对卵巢癌及对铂类耐药复发的卵巢癌均有效。异环磷酰胺（IFO）为磷酰胺类衍生物，与环磷酰胺比较仅是一个氯乙基的位置不同，是一种潜伏化药物，需要在进入体内通过肝的酶P450水解成醛磷酰胺再运转到组织中，形成磷酰胺氮芥而发挥作用。本研究选择2005年7月 2006年9月在山东大学齐鲁医院住院治疗患者，采用紫杉醇和异环磷酰胺治疗复发的妇科恶性肿瘤74例，报道如下。

1  资料与方法

    1.1  实验组病例入选标准  初治病例，未经化疗、免疫治疗、外科治疗、放射治疗；白细胞≥4.0×109/L、血小板≥100×109/L、血红蛋白≥100?g/L、肝肾功能正常、心电图无明显异常。

    1.2  实验分组  紫杉醇治疗组：采用紫杉醇治疗妇科恶性肿瘤37例。平均年龄52岁(40 60岁)。其中原发卵巢癌4例，复发的妇科恶性肿瘤33例。临床分期(按FIGO)：Ⅲ期26例，Ⅳ期11例。37例中卵巢癌27例，输卵管癌6例，宫颈癌3例，宫体癌1例。异环磷酰胺治疗组：相应时间内术后或化疗后1 4年复发的妇科肿瘤37例。平均年龄45岁(21 65岁)。卵巢癌30例，输卵管3例，宫颈3例，子宫体癌1例。临床分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期14例。全部病例均有病理证实。

    1.3  治疗方案  ① 紫杉醇化疗组：化疗前6、12?h给予预防用药：地塞米松10?mg和苯海拉明50?mg口服，西咪替丁200?mg静脉注射。紫杉醇治疗前30?min?给地塞米松10?mg及甲氧氯普氨。然后紫杉醇135 150?mg/m2静注（或腹腔灌注），卡铂60?mg 3?h滴注；② 异环磷酰胺2.0?g+林格液500?mL静滴，美斯纳400?mg静脉注射。异环磷酰胺开始用药时和用药后4、8?h各1次静注，加卡铂60?mg/m2，第1天，常规水化3?d，3周重复。紫杉醇滴注时记录生命体征，30?min 1次。每周查血常规、血小板。第3周查肝、肾功能，胸透、心电图、妇科和B超检查（必要时查CT）。免疫学检查：CA125（糖蛋白）、CA199（糖类抗原）及AFP（胎儿蛋白），每周抽血检查1次。

    1.4  疗效标准判定  按WHO肿瘤化疗疗效标准进行评价。完全缓解（CR）：肿瘤消失超过1个月；部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上超过1个月；稳定：肿瘤缩小不足50%，增大不足25%；进展：肿瘤增大超过25%，或有新病灶出现。

    1.5  统计学处理  研究采用“自愿治疗”原则，观察治疗缓解率、化学药物的急性、亚急性毒性采用χ2检验比较两组间治疗后治疗反应和毒性反应，计数资料采用t检验。所有统计处理采用SPSS10.0软件，P＜0.05为差异具有统计学意义。

    2  结  果

    2．1  临床疗效  紫杉醇治疗组37例，共计116疗程（2 8疗程/人）。完全缓解（CR）6例，部分缓解（PR）12例，CR+PR 18例，占48.6%；稳定(SP)11例，占29.7%；进展(PD)8例，占21.6%。对卵巢癌及输卵管癌有效率为54.5%。紫杉醇疗效见表1。 异环磷酰胺组37例，CR 3例，PR 7例，CR+PR 10例，占28%；稳定13例，占35.9%；进展12例，占35.1%。异环磷酰胺疗效见表2。

    nCRPRSPPDCR+PR184410卵巢粘液性癌00卵巢透明细胞癌00卵巢中胚叶混合瘤00卵巢内膜样癌00输卵管癌21宫颈癌02子宫内膜癌01合计3761211818

    nCRPRSPPDCR+PR1534卵巢粘液性癌01卵巢透明细胞癌00卵巢中胚叶混合瘤01卵巢内膜样癌01输卵管癌11宫颈癌00子宫内膜癌00合计3748131212

    2．2  生存状况  紫杉醇组和异环磷酰胺总体生存期分别为37个月及25个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。

    2．3毒副反应  紫杉醇化疗组化疗后毒副反应主要表现在中性粒细胞的下降，37例中28例有不同程度的中性粒细胞下降，其中9例在化疗后需要用重组人粒细胞集落刺激因子100?mg 1 2周支持治疗，其次是全部患者均有不同程度的脱发、过敏及其他毒副反应。异环磷酰胺组主要为血液学毒性，其他毒性有恶心、呕吐、脱发及少数肝功能损伤等。

    3  讨  论

    妇科恶性肿瘤中，以卵巢恶性肿瘤治疗疗效差，易复发，对铂类耐药的个体，是化疗失败、病情复发的主要原因。紫杉醇具有特殊的抗癌机制，主要作用于细胞微管系统的解聚，对铂类耐药卵巢癌者亦有效［1］，它对铂类耐药的细胞株无交叉耐药［25］。以紫杉醇类和铂类为基础的静脉化疗是目前晚期卵巢癌术后治疗的标准方案。铂类合物如卡铂对卵巢癌是最有效药物，通过与DNA形成链内交叉联结发挥作用。尽管紫杉醇和卡铂治疗方案可以提高患者生存时间，但大多数晚期卵巢癌患者易复发，可选异环磷酰胺联合化疗治疗。本组紫杉醇化疗组剂量135 150?mg/m2，联合应用卡铂，有效率为48.7%。此结果比文献报道生存率略高。异环磷酰胺组，采用异环磷酰胺加卡铂治疗，有效率仅28%。两组有效率与中位生存期差异均有显著性。从本实验的结果可以看出，紫杉醇治疗组的方案在多数的患者中可以完成全部的四个疗程，平均疗程数较异环磷酰胺方案明显增多，说明患者的依从性紫杉醇治疗方案优于异环磷酰胺治疗方案。

在血液毒性方面紫杉醇组主要的毒副反应为中性粒细胞减少，与既往报道结果相似［67］,与对照组相比差异具有统计学意义。紫杉醇组所致的中性粒细胞减少，经粒细胞集落刺激因子处理后回升较快。异环磷酰胺组则不同，经处理后中性粒细胞回升较慢，导致治疗延长或中断治疗。因此，对种性粒细胞减少的警惕与及时处理均十分重要。

    非血液毒性方面除脱发外，本研究观察到异环磷酰胺组的非血液毒性低于紫杉醇组，特别是胃肠道反应发生的严重程度较异环磷酰胺组方案明显减轻。紫杉醇治疗卵巢浆液性癌及输卵管癌疗效更好(见表1)。紫杉醇治疗妇科其他恶性肿瘤因病例太少，难以定论。紫杉醇可引起过敏反应［89］，如血管神经性水肿、低血压及全身性荨麻疹以及明显神经毒性，并且价格昂贵，使其应用受到一定限制。对复发患者，特别是EPO敏感肿瘤谨慎地选择IEC既经济又有效的治疗方案。本组因化疗前已预防用药，临床未见严重不良反应发生。部分患者化疗后6 8?h出现面色潮红、轻度腹痛。骨髓抑制在化疗后10天达最低点。本组9例曾多次化疗，本次化疗后粒细胞降低明显，需要用重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗。全部患者均有Ⅱ Ⅲ度脱发，停药后逐渐生长。紫杉醇临床应用多年，疗效较好，亦较安全，对铂类等多种耐药的复发卵巢癌、输卵管癌治疗效果更好。

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