雌激素替代治疗女性压力性尿失禁

作者:赵琦

作者单位：100020 北京，北京协和医院妇产科

 【关键词】  尿失禁

    国际尿控协会（ICS）提出的尿失禁（urinary incontinence, UI）是伴随有一系列社会或卫生问题的尿液不自主流出［1］。女性尿失禁的发病率很高，其中大部分为压力性尿失禁。它虽然不会威胁生命，但会严重影响患者的工作、社交和生活，是影响不同种族、不同文化背景所有年龄层妇女的一个世界性卫生问题。雌激素替代治疗因无创而深受患者欢迎，但其疗效有争议，现综述如下。

    1  雌激素对泌尿道作用的生理机制

    雌激素是通过与靶器官细胞中的雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，进入细胞核发挥作用的。因此判断是否为雌激素的靶器官，其组织中是否有ER存在是前提条件。在同女性排尿控制有关的结构中，如泌尿生殖道（如膀胱上皮组织、膀胱三角区、尿道和阴道黏膜）、周围的支持结构（如宫骶韧带、肛提肌和耻骨宫颈筋膜）甚至周围和中枢神经系统，都有雌激素受体存在,因此，雌激素应该能够影响排尿控制。

    雌激素能重塑绝经后妇女尿生殖道组织中的胶原，改变其数量和质量。有研究报道雌激素替代治疗会减少妇女尿道周围组织中胶原的总量，降低其交联程度，还会使组织中胶原代谢标记物水平增高。例如，口服雌二醇6个月就能明显的使SUI患者阴道黏膜中总胶原量下降，胶原降解产物量上升［2］。在动物试验中，雌激素能够增高膀胱壁中胶原-平滑肌之比，从而导致膀胱平均静息压升高、收缩力增强［3］。雌激素治疗能够增加尿道周围血流量。动物实验证明雌激素能够使尿道中富含血管的疏松结缔组织成分增加［4］。另外，雌激素还具有神经调节功能。它能够提高盆底组织中交感神经的分布密度，调节神经营养［5］。

    2  压力性尿失禁的雌激素治疗现状

    女性尿失禁本质上是一种由下尿路萎缩所引起的症状。从流行病学上看，女性尿失禁的发病率会随着年龄增高，并在绝经后显著升高。Kuo曾经报道绝经后妇女有50%患有不同程度的尿失禁［6］。朱兰等报道北京地区成年女性尿失禁的患病率高达38.5%［7］。北京地区女性尿失禁的流行病学调查也显示高龄是尿失禁的危险因素。女性泌尿生殖道分布着大量雌激素受体，对于雌激素水平较为敏感，而绝经后妇女体内雌激素水平会显著下降，因此多年来人们一直认为雌激素不足是尿失禁的重要病因。雌激素所表现出的多项生理功能也支持这一观点。例如雌激素能够提高尿道关闭压［8］，增加尿道黏膜静脉丛［9］，提高α肾上腺受体敏感度［10］，促进尿道和阴道细胞的成熟［11］等。因此，雌激素替代成为女性尿失禁药物治疗的主要手段。 但由于治疗效果同用药途径、剂量等多因素相关，这些循证医学的结果尚不能完全否认雌激素替代对女性压力性尿失禁的治疗作用，仍需我们对其进行进一步的研究。

    3  选择性雌激素受体调节剂

    选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs）是一类非甾体类化合物。它与ER结合后，可因组织、种族以及激素环境的不同而表现激动或者拮抗作用。它的出现改变了人们对于雌激素作用机制的认识。

    传统理论认为雌激素及具有雌激素活性的药物与靶细胞细胞核ER结合，改变ER的构型，使其由非活性状态变为活性状态，诱导核基因转录，表现雌激素活性。

    它莫西芬（Tamoxifen）是人们研制出来的第一代SERMs药物，被广泛用于乳腺癌的治疗。传统理论认为，它莫西芬与ER结合，阻止其与雌激素结合，从而无法表现雌激素活性。其抗雌激素作用是竞争性的阻断雌激素的作用。但是，人们发现在使用它莫西芬治疗乳腺癌的过程中，病人的腰椎骨量反而增高了。这说明它莫西芬在骨组织中具有雌激素样作用。而这不能用传统理论进行解释。

    为了解释SERMs因组织的不同而表现为激动或拮抗ER的原因，有学者提出以下观点［16］：（1）ER配基如SERMs可选择性的同ER-α和ER-β相结合；（2）配基的性质和ER的亚型决定ER-配基复合体的构型；（3）ER-配基复合体的结构决定了其与其他分子相互作用的能力；（4）而这分子间的相互作用，决定了其对目的基因启动子的激活效应。这一理论否定了传统理论认为ER只存在两种状态的观点，认为可能存在多种配基受体复合物结构，因而造成药物作用的多样化。

    ER的亚型也可能与SERMs作用的组织特异性有关。目前人们发现ER有2种亚型。是否还存在其他亚型的ER目前还不清楚。而目前发现的2种ER在配基结合区只有60%相同，具有明显差异。Harris等发现：ER-α激活转录的效率显著高于ER-β。在2种亚型均表达的细胞内，ER-β可减弱ER-α对SERMs的敏感性，也就是说SERMs对ER-α的部分激活效应在有ER-β表达时减弱或消失［17］。在组织分布上，两种ER也有明显差异。一般生殖器官以ER-α为主，非生殖器官以ER-β为主。这种分布的组织特异性在某种程度上可以解释SERMs在一种组织中表现为激动剂，在另一种组织中表现为拮抗剂。

    4  选择性雌激素受体调节剂对压力性尿失禁的影响

    目前SERMs已经广泛用于乳腺癌和骨质疏松的治疗。在使用中，人们发现SERMs会影响女性尿失禁的发生，见表1。表1  SERMs的作用

    4.1  雷洛昔芬（Raloxifene）和它莫西芬  Vardy等人为了调查SERMs药物对尿生殖道的影响设计了一个随机双盲试验［18］。他们将57名健康的绝经后妇女随机分为四组，分别给予雷洛昔芬、它莫西芬，CEE和安慰剂，20周后进行盆腔检查。对主诉尿失禁的妇女进行棉垫试验。雷洛昔芬和它莫西芬相对雌激素和安慰剂都能够使盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapsed, POP）症状加重。具体来说， 雷洛昔芬组75%和它莫西芬组60%的试验对象的POP症状加重，而安慰剂组和CEE组分别只有18%和22%的试验对象的POP有所恶化。雷洛昔芬组相对于安慰剂组，尿失禁的发病并没有增加（两者都有18%的受试者主诉尿失禁）。而在它莫西芬组中，主诉尿失禁的患者高达33%。

    有几个研究进一步评价了雷洛昔芬对于尿失禁发病率的影响。Goldstein等对雷洛昔芬的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中6926名绝经妇女表现出的所有副作用进行了总结［19］。对这些绝经妇女的随诊观察进行了3年。期间，共有69例因为盆底器官脱垂进行了手术，其中34例是安慰剂组（1.51%），35例是雷洛昔芬组（0.75%）。从这些结果看，雷洛昔芬能够使盆底手术的风险减半。但该试验没有报道不同种类尿失禁的发病率。Davies等对8个临床试验中2789名绝经妇女的6到30个月的随诊情况进行了综合分析［20］，他们发现使用雌激素治疗后，尿失禁发病率有所增加（雌激素组4.3%，雷洛昔芬组0%，P<0.05）。最近，Waetjen报道了涉及963名骨质疏松妇女的雷洛昔芬三期试验的情况［21］。这些妇女被随机分为雷洛昔芬组和安慰剂组，在试验开始时及3年后分别对尿失禁情况进行完整的问卷调查。大部分妇女（60%）的尿失禁情况在整个试验过程中都没有明显变化。雷洛昔芬治疗3年后尿失禁情况恶化的几率为1.05（95%CI 0.75~1.48）。尿失禁新发病的几率为0.95（95%CI 0.59~1.52）。Waetjen认为雷洛昔芬的长期使用不会影响压力性尿失禁（OR 1.01； 95% CI0.71~1.43）和急迫性尿失禁（OR 1.20； 95%CI 0.86~1.68）。

    2003年的一项循证医学研究为了评价雌激素治疗女性尿失禁的效果回顾了38个临床试验［12］。其中的随机、双盲、安慰剂对照试验均显示雌激素不管是否联合用孕激素对尿失禁的治疗效果不优于安慰剂。事实上，其中跨时最长、样本量最大的试验的结果显示使用雌激素替代治疗会使尿失禁新发病风险升高、原有尿失禁情况恶化［13，14］。

    HERS研究（Heart Estrogen and progestin Replacement Study）和WHI研究（Women’s Health Initiative）都是大型的随机、双盲、安慰剂对照试验。它们对雌激素替代治疗对尿失禁的影响进行了分析。HERS研究将1525名参与者随机分为两组：一组每日口服标准剂量的雌激素和孕激素，另一组只给予安慰剂，在之后四年中观察随诊。在试验开始时报告有尿失禁问题的妇女中，使用雌激素后妇女的尿失禁症状恶化的危险是对照组的1.5倍［15］。对于那些在HERS试验开始时并没有尿失禁问题的妇女，她们使用雌激素后新患压力性尿失禁的危险是对照组的1.7倍，新患急迫性尿失禁的危险是对照组的1.5倍。WHI试验也得到了相似的结果。在对23296名试验对象的资料进行分析后，他们认为口服标准剂量的雌激素一年，就可以增加压力性和急迫性尿失禁的发病率。其中患压力性尿失禁的风险最大（雌激素-孕激素组的OR为1.8，单纯雌激素组的OR为2.2）。联合使用雌激素和孕激素对于急迫性尿失禁发病率的影响不明显，但是单用雌激素组的危险是对照组的1.3倍。对于那些在试验开始时就患有尿失禁的妇女，如果联合使用雌激素和孕激素，尿失禁恶化的可能性是对照组的1.4倍；而单独使用雌激素，尿失禁恶化的可能性是对照组的1.5倍。

 但由于治疗效果同用药途径、剂量等多因素相关，这些循证医学的结果尚不能完全否认雌激素替代对女性压力性尿失禁的治疗作用，仍需我们对其进行进一步的研究。

    3  选择性雌激素受体调节剂

    选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs）是一类非甾体类化合物。它与ER结合后，可因组织、种族以及激素环境的不同而表现激动或者拮抗作用。它的出现改变了人们对于雌激素作用机制的认识。

    传统理论认为雌激素及具有雌激素活性的药物与靶细胞细胞核ER结合，改变ER的构型，使其由非活性状态变为活性状态，诱导核基因转录，表现雌激素活性。

    它莫西芬（Tamoxifen）是人们研制出来的第一代SERMs药物，被广泛用于乳腺癌的治疗。传统理论认为，它莫西芬与ER结合，阻止其与雌激素结合，从而无法表现雌激素活性。其抗雌激素作用是竞争性的阻断雌激素的作用。但是，人们发现在使用它莫西芬治疗乳腺癌的过程中，病人的腰椎骨量反而增高了。这说明它莫西芬在骨组织中具有雌激素样作用。而这不能用传统理论进行解释。

    为了解释SERMs因组织的不同而表现为激动或拮抗ER的原因，有学者提出以下观点［16］：（1）ER配基如SERMs可选择性的同ER-α和ER-β相结合；（2）配基的性质和ER的亚型决定ER-配基复合体的构型；（3）ER-配基复合体的结构决定了其与其他分子相互作用的能力；（4）而这分子间的相互作用，决定了其对目的基因启动子的激活效应。这一理论否定了传统理论认为ER只存在两种状态的观点，认为可能存在多种配基受体复合物结构，因而造成药物作用的多样化。

    ER的亚型也可能与SERMs作用的组织特异性有关。目前人们发现ER有2种亚型。是否还存在其他亚型的ER目前还不清楚。而目前发现的2种ER在配基结合区只有60%相同，具有明显差异。Harris等发现：ER-α激活转录的效率显著高于ER-β。在2种亚型均表达的细胞内，ER-β可减弱ER-α对SERMs的敏感性，也就是说SERMs对ER-α的部分激活效应在有ER-β表达时减弱或消失［17］。在组织分布上，两种ER也有明显差异。一般生殖器官以ER-α为主，非生殖器官以ER-β为主。这种分布的组织特异性在某种程度上可以解释SERMs在一种组织中表现为激动剂，在另一种组织中表现为拮抗剂。

    4  选择性雌激素受体调节剂对压力性尿失禁的影响

    目前SERMs已经广泛用于乳腺癌和骨质疏松的治疗。在使用中，人们发现SERMs会影响女性尿失禁的发生，见表1。表1  SERMs的作用

    4.1  雷洛昔芬（Raloxifene）和它莫西芬  Vardy等人为了调查SERMs药物对尿生殖道的影响设计了一个随机双盲试验［18］。他们将57名健康的绝经后妇女随机分为四组，分别给予雷洛昔芬、它莫西芬，CEE和安慰剂，20周后进行盆腔检查。对主诉尿失禁的妇女进行棉垫试验。雷洛昔芬和它莫西芬相对雌激素和安慰剂都能够使盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapsed, POP）症状加重。具体来说， 雷洛昔芬组75%和它莫西芬组60%的试验对象的POP症状加重，而安慰剂组和CEE组分别只有18%和22%的试验对象的POP有所恶化。雷洛昔芬组相对于安慰剂组，尿失禁的发病并没有增加（两者都有18%的受试者主诉尿失禁）。而在它莫西芬组中，主诉尿失禁的患者高达33%。

    有几个研究进一步评价了雷洛昔芬对于尿失禁发病率的影响。Goldstein等对雷洛昔芬的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中6926名绝经妇女表现出的所有副作用进行了总结［19］。对这些绝经妇女的随诊观察进行了3年。期间，共有69例因为盆底器官脱垂进行了手术，其中34例是安慰剂组（1.51%），35例是雷洛昔芬组（0.75%）。从这些结果看，雷洛昔芬能够使盆底手术的风险减半。但该试验没有报道不同种类尿失禁的发病率。Davies等对8个临床试验中2789名绝经妇女的6到30个月的随诊情况进行了综合分析［20］，他们发现使用雌激素治疗后，尿失禁发病率有所增加（雌激素组4.3%，雷洛昔芬组0%，P<0.05）。最近，Waetjen报道了涉及963名骨质疏松妇女的雷洛昔芬三期试验的情况［21］。这些妇女被随机分为雷洛昔芬组和安慰剂组，在试验开始时及3年后分别对尿失禁情况进行完整的问卷调查。大部分妇女（60%）的尿失禁情况在整个试验过程中都没有明显变化。雷洛昔芬治疗3年后尿失禁情况恶化的几率为1.05（95%CI 0.75~1.48）。尿失禁新发病的几率为0.95（95%CI 0.59~1.52）。Waetjen认为雷洛昔芬的长期使用不会影响压力性尿失禁（OR 1.01； 95% CI0.71~1.43）和急迫性尿失禁（OR 1.20； 95%CI 0.86~1.68）。

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