妊娠期肝内胆汁淤积症羊水性状与妊娠结局的分析

作者:康莉

【摘要】  目的 探讨妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）羊水性状与妊娠结局的关系。方法 对我院2003年11月～2007年5月住院分娩的患者资料进行回顾性分析，统计羊水污染率、新生儿窒息率、围生儿死亡率及剖宫产率等。结果 452例ICP中轻度326例，重度126例。羊水污染124例（ICP羊水Ⅱ级44例，ICP羊水Ⅲ级80例），重度ICP的羊水污染率为72.22％。9例围生儿死亡中8例为ICP羊水Ⅲ级，124例ICP羊水Ⅱ级及Ⅲ级病例中出现22例新生儿窒息。未正式临产及胎膜早破而在34周后行剖宫产终止妊娠的302例ICP，术中发现羊水污染的有72例。结论 ICP的羊水性状与病情程度基本一致，羊水污染预示着不良的妊娠结局，适时终止妊娠可降低围生儿病率。

【关键词】  妊娠期肝内胆汁淤积症

    Relationship between outcome of pregnant and character of amniotic fluid in intrahepatic cholestasis of pregnancy

    KANG Li，WANG Fen，ZHU Tao-hua，et al.Department of Obstetrics and Gynecology，the Fourth Peoples Hospital of Tongling，Tongling 244000，China

    ［Abstract］  Objective  To study the relationship between the prognosis of mother and fetus and the character of amniotic fluid in intrahepatic cholestasis of pregnancy.Methods  Retrospectively 452 pregnant women of ICP inhospitalized in our department from November 2003 to May 2007 were analyzed.We had calculated about amniotic fluid pollution，fetal distress，perinatal mortality，cesarean delivery rates.Results  There were 124 pregnant women of amniotic fluid pollution，in which there were 91 found in severe ICP，and in which we had found 22 fetal distresses.In 9 perinatal deathes，there were 8 women of amniotic fluid Ⅲ degree.When we were practising cesarean delivery for no laboring and premature rupture of membrane before 34 pregnancy weeks，we found 72 amniotic fluid pollution of 302.Conclusion   The character of amniotic fluid is consistent with severity of ICP.The women of amniotic fluid pollution in ICP has worse outcome.Careful fetal assessment and appropriate terminating pregnancy might improve perinatal outcome.

    ［Key words］  intrahepatic cholestasis of pregnancy；amniotic fluid；total bile acid；fetal distress；perinatal mortality；preterm labour；cesarean delivery

    妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是以妊娠中晚期发生皮肤瘙痒、黄疸为主要症状，伴胆汁酸、肝酶等生化异常的疾病，具有复发性、区域性及家族聚集趋向。该病母亲的预后良好，产后2～3周即自然缓解；但易导致早产、羊水污染、胎儿窘迫、死胎等，使围生儿发病率和死亡率增高［1］。ICP致围生儿不良结局的发生机制目前尚不清楚，终止妊娠的时间一般选择在38周以前。我市位处长江中下游，是此病的高发地区［2］。本文就2003年11月～2007年5月在我院住院分娩的452例ICP病例资料进行回顾性分析，主要探讨羊水性状与ICP患者不良妊娠结局的关系。

    1  对象与方法

    1.1  研究对象  我院2003年11月～2007年5月分娩总数7968例，其中确诊ICP患者502例，ICP的发生率为6.3％，选取无其他妊娠并发症如糖尿病、子痫前期、贫血等的单胎产妇452例为研究对象，既往体健，否认心、肝、肾疾病史。

    1.2  ICP的诊断标准  参照1999年曹泽毅教授主编的《中华妇产科学》 中ICP的诊断标准：（1）妊娠中晚期出现的以皮肤瘙痒为主的症状；（2）血清转氨酶水平轻、中度升高或合并胆汁酸水平升高，总胆汁酸（TBA）>10～20 μmol／L；（3）可伴有轻度黄疸，血清总胆红素水平波动于20～86 μmol／L，若超过171 μmol／L，则考虑排除ICP；（4）一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振等；（5）妊娠是皮肤瘙痒及生化异常的唯一原因，ICP症状及其生化异常在产后迅速消失或恢复正常。排除肝胆系统其他急慢性疾病。

1.3  羊水分级  ICP的羊水分级根据我院自行拟定的方法分为4级，均以分娩时所见的羊水为最终评定标准。羊水清为ICP羊水0级，淡黄色及Ⅰ度羊水污染为ICP羊水Ⅰ级，金黄色及Ⅱ度羊水污染为ICP羊水Ⅱ级，酱油色及Ⅲ度羊水污染及羊水过少（<300 ml）均归入ICP羊水Ⅲ级。羊水污染包括ICP羊水Ⅱ级和ICP羊水Ⅲ级，ICP羊水0级及ICP羊水Ⅰ级为非羊水污染。

    1.4  ICP分度  参照国内［3］、外文献制订的分度标准，做如下调整。轻度：发病孕周≥34周，病程<3周，TBA<50 μmol／L，血清总胆红素（TB）<21 μmol／L，直接胆红素（DB）<6 μmol／L，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）<200 u／L，血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）<200 u／L。重度：发病孕周<34周或病程≥3周，TBA≥50 μmol／L，TB>21 μmol／L，DB>6 μmol／L，ALT>200 u／L，AST>200 u／L。

    1.5  统计学处理  所有数据资料汇总填入统一表格，用SPSS 11.0统计处理。率的比较采用χ2检验。

    2  结果

    2.1  妊娠结局  452例ICP中轻度326例，重度126例，平产67例，剖宫产385例（85.2％）。胎膜早破28例，早产82例（18.1％），其中77例为胎儿及羊水因素行剖宫产（94.0％）；另外，38周以上分娩者占39.8％（178／452）。新生儿体重低于2500 g（低体重儿）41例，最低体重1700 g；新生儿1 min Apgar评分≤7分26例，10 min倒评分（1 min Apgar评分>7分，而在10 min Apgar评分≤7分）8例，以上均归入新生儿窒息；围生儿死亡9例（19.9‰），其中宫内死胎6例，死产1例，新生儿死亡2例。452例患者中ICP羊水0级287例，ICP羊水Ⅰ级41例，ICP羊水Ⅱ级44例，ICP羊水Ⅲ级80例。

    2.2  不良妊娠结局的羊水性状分析  452例ICP患者中ICP羊水Ⅱ级及Ⅲ级共124例，其中羊水过少10例，酱油色羊水合并羊水过少2例。胎膜早破28例，26例行剖宫产，其中ICP羊水Ⅱ级及Ⅲ级因素12例。302例未正式临产及胎膜早破（66.8％）而在34周后行剖宫产终止妊娠。9例围生儿死亡中8例为ICP羊水Ⅲ级，包括1例酱油色羊水合并羊水过少。新生儿体重低于2500 g（低体重儿）26例，最低体重1700 g，其中足月小样儿4例。124例ICP羊水Ⅱ级及Ⅲ级病例中22例出现新生儿窒息（表1）。表1  不良妊娠结局的羊水性状分析 注：羊水污染组（124例）与非羊水污染组（328例）新生儿窒息率比较，*P<0.01

    2.3  ICP羊水分级与ICP分度的关系  按照上述的ICP 分度方法，452例ICP中轻度326例，重度126例。由表2可见，重度组的羊水污染发生率明显高于轻度组，组间差异明显（P<0.01）。表2  ICP羊水分级与ICP 分度的关系 注：重度ICP组羊水污染率明显高于轻度ICP组，*P<0.01

    3  讨论

    ICP是发生于妊娠中晚期的特发性疾病，其病因及发病机制不明。雌激素很早被发现与胆汁淤积及ICP有关，但近来的研究中孕激素比雌激素似乎更引人注意。妊娠期，孕激素同样主要在肝脏内质网中代谢，与雌激素有协同作用。家族群聚性和某些种族的高发性，提示ICP遗传因素存在于发病机制中。ICP的区域性发病，使环境因素也纳入研究范围，当然ICP的发生还可能与免疫功能的改变有关［4］。该病显著地增加了剖宫产机会，围产儿发病率和死亡率也一直居高不下。

    3.1  ICP羊水污染的发生机制  大量临床研究发现高浓度胆汁酸、胆红素经胎盘进入胎儿体内，通过其细胞毒性作用破坏线粒体膜产生氧自由基，出现呼吸链功能障碍和胎儿对氧的利用障碍引起胎儿急性缺氧。胆汁酸是胎粪的主要成分之一，故羊水胎粪污染时羊水胆汁酸水平明显升高，胎盘绒毛膜板静脉腔内（胎儿循环）外，羊水均暴露于高浓度的胆汁酸中，导致血管收缩，脐血流急性减少，胎儿急性缺氧；同时ICP时由于胆汁酸沉积使胎盘绒毛间隙缩小，血流量减少，胎盘灌注不足致胎儿窘迫。此外，胆汁酸可刺激胎儿结肠运动，排出胎便，使羊水粪染，增加围产儿不良预后。

ICP胎儿TBA越高，肝功能损害越严重，血清胆红素越高，羊水粪染率明显增加，胎儿缺氧越严重。在本资料中，根据我们所制订的羊水分级方法，452例ICP患者中ICP羊水Ⅱ级及Ⅲ级共124例，污染率为27.43％，而重度ICP的羊水污染率为72.22％，与文献报道基本相符［1］。在临床工作中我们还发现，血清胆红素值对羊水性状的影响往往超过胆汁酸浓度，当总胆红素值大于70 μmol／L时，羊水均为金黄色或酱油色并出现尿色改变。本资料中有1例夜间急诊入院未行正规产检，臀位，临产，瘙痒严重的孕38+5周农村产妇，急诊行剖宫产时发现孕妇羊水及小便酱油色，当时留血标本，检验结果为TBA 35.5 μmol／L，TBIL 152.7 μmol／L；产后肝胆超声未见明显异常，妊娠结局良好。本研究还把羊水过少归入ICP羊水Ⅲ级，2例酱油色羊水合并羊水过少病例均在临产前行剖宫产，1例新生儿死亡。

    3.2  ICP羊水污染与围生儿预后  ICP对围产儿的危害较大，早产和胎儿宫内窘迫是围产儿发病率和死亡率高的主要原因。ICP早产的原因是胎儿对类固醇物质代谢障碍，无法将胎盘产生的大量16-α-羟基-去氢表雄酮（DHAS）转变为惰性较大的雌三醇，只能转变为活性较大的雌二醇，使子宫的敏感性增加而致早产。但临床工作中因胎儿及羊水因素行剖宫产而致医源性早产的病例比自然早产更多。本资料中早产82例（18.1％），其中77例为胎儿及羊水因素行剖宫产（93.9％）。

    ICP孕妇体内高浓度的血胆酸和胆红素可刺激胎盘绒毛表面血管痉挛，造成胎盘缺血缺氧，影响胎儿血供，胎儿对缺氧的代偿能力存在缺陷或功能障碍，胎儿窘迫，这可能是ICP孕妇常常在临产前突然发生胎死宫内的原因之一。本资料中9例围产儿死亡中8例分娩时均发现为ICP羊水Ⅲ级，只有1例死产的孕妇无羊水污染，也因此给予了试产机会。总结我们的临床经验还发现，对ICP孕妇的监测中要特别重视孕晚期的子宫激惹频率和腰酸及下腹坠胀的主诉；本资料中6例宫内死胎的孕妇在追问病史时均有不规则弱宫缩存在，3例在住院待产过程中胎死宫内。

    1991年Sepulveda等发现，胆汁酸对胎盘绒毛静脉有浓度依赖性收缩作用，胎粪是胆汁酸的重要来源之一，故认为羊水胎粪污染是ICP胎儿急性缺氧的重要原因。本资料中124例ICP羊水Ⅱ级及Ⅲ级病例中22例出现新生儿窒息（17.74％），ICP患者新生儿窒息病例中64.71％（22/34）有羊水污染。8例10 min倒评分（1 min Apgar评分>7分，而在10 min Apgar评分≤7分）的新生儿窒息中6例ICP羊水Ⅲ级2例ICP羊水Ⅱ级，均转入儿科治疗，2例死亡。因此，羊水污染对新生儿窒息有一定的预测价值，应引起足够的临床重视。注意10 min倒评分的新生儿预后较差。

    本资料中足月小样儿4例，1例为重度ICP、ICP羊水Ⅲ级，余为轻度ICP、羊水无污染。也就是说，ICP新生儿体重与妊娠肝内胆汁淤积症病变之间无明显相关性。这也许与ICP多发病于孕晚期，而胎儿生长最快时间在孕28～32周有关。

    3.3  ICP羊水污染及剖宫产率的分析  ICP病情随孕周增加而加重，胎儿对缺氧和宫缩的耐受力差，且尚无有效治疗，随时有胎死宫内的风险，故产科工作者对ICP的处理非常谨慎；再者近十数年来剖宫产技术日臻成熟，手术风险已大大降低，放宽剖宫产指征处理ICP为医患所共同接受。本资料中452例ICP 302例未正式临产及胎膜早破（66.8％），而在34周后行剖宫产终止妊娠，术中发现羊水污染的有72例（62.61％，72/115）；而因胎膜早破后发现ICP羊水Ⅱ级及Ⅲ级因素行剖宫产的只有12例。因此虽然直接因羊水因素行剖宫产的少，但是重度ICP组羊水污染率高，且90％以上以剖宫产终止妊娠。ICP剖宫产率的明显升高，减少了围产儿病率，但增加了母体的创伤，也增加了妇产科医师现在和将来的工作压力。

 3.4  如何改善母儿预后  ICP早期主要症状是皮肤瘙痒，是ICP唯一的、重要的、最早出现的症状。详细询问病史将瘙痒作为孕晚期问诊的一项常规内容。加强产前监护确诊ICP后应进行分度，尤其重视重度患者的监护，因此更应加强胎心监护及超声等检测及治疗。ICP患者胎儿死亡虽然常常是突然发生的，但加强临床监护的价值依然是肯定的，包括肝功能检测，胎动检测，每周2～3次的NST检测，胎儿成熟度的检测等。及时治疗，适时终止妊娠，发现ICP后及时给予积极的治疗，目前常用的有熊去氧胆酸［5］、地塞米松、苯巴比妥等，可改善胎盘循环，加速胆酸排泄，减轻瘙痒，促进胎肺成熟。中药治疗在ICP治疗中也有一定作用。适时终止妊娠是防止围生儿死亡的另一个重要措施，一般孕35周应住院观察，37周即可终止妊娠，病情重者需要酌情提前，放宽剖宫产指征。

【参考文献】  1 Pusl T，Beuers U.Intrahepatic cholestasis of pregnancy.Orphanet J Rare Dis，2007，2（1）:26.

2 戴钟英.妊娠期肝内胆汁淤积症时终止妊娠的时机选择.实用妇产科杂志，2002，18：11-12.

3 漆洪波，邵勇，吴味辛，等.妊娠、肝内胆汁淤积症分度诊断和处理的临床意义.中华妇产科杂志，2004，39（1）：15.

4 Ling B，Yao F，Zhou Y，et al.Cell-mediated immunity imbalance in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.Cell Mol Immunol，2007，4（1）:71-75.

5 Arrese M，Reyes H.Intrahepatic cholestasis of pregnancy:a past and present riddle.Ann Hepatol，2006，5（3）:202-205.