咪唑立宾治疗儿童频复发型肾病综合征的疗效与安全性

NS以水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症为临床特点，是儿童泌尿系统的常见病、多发病。其复发率较高，多次复发对患儿及家长生理、心理造成巨大伤害。对于频复发型NS患儿，既往可加用雷公藤总昔、环磷酞胺、环泡素、他克莫司等免疫抑制剂，取得一定疗效，但因其各自的不良反应，应用受到限制。本研究对18例频复发型NS给予咪哇立宾(MZR)联合足量激素治疗。现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料2010年9月至2011年6月南京军区南京总医院儿科住院的确诊为频复发型NS患儿共18例。男1_5例，女3例;年龄4.7-15.0岁(平均8.1岁);病史0.5-6.5年。

1.2诊断标准NS的诊断根据2009年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的标准川:(1)大量蛋白尿;1周内3次尿蛋白定性(+++-++++)，随机或晨尿尿蛋白/Cr}2.0，或24 h尿蛋白定量〕50 m剔kg;(2)低蛋白血症:血浆清蛋白<25 g/L;(3)高脂血症:血浆胆固醇>5.7 mmol/L;(4)不同程度的水肿复发:连续3d，晨尿蛋白由阴性转为+++或++++，或24 h尿蛋白定量)50 mg/kg或尿蛋白定量〕40 mg/(m}h或尿蛋白/Cr}2.0，除外感染频复发型NS指肾病病程中0.5年内复发)2次，或1年内复发)3次。尿N一乙酞书_n_氨基葡糖糖昔酶(NAG):晨尿30 mL，采用比色法测定，以<16.7 U/(g}Cr)为阴性，)16.7 U/(g}Cr)为阳性〔2正常血压范围:学龄前儿童血压(14.6/9.3 kPa,学龄儿童血压(15.9/10.6 kPa。

1.3排除标准(1)激素抵抗型NS的患儿;(2)肾功能低下患儿(Cr清除率<40 mL/mim}Cr清除率未测定时，血清Cr>140}t,mol/L者);(3)环抱素长期使用，希望环抱素减量、中止的病例或环抱素肾病的病例;(4)对MZR既往有严重过敏史的患儿;(5)外周血白细胞计数<3 x 10}/L的患儿;(6)有肝、肾、造血系统严重并发症的患儿

1.4用药方法予泼尼松2.0 mg/(kg}d)，分3次给药，用药4周，而后减至2.0 mg/kg,隔日晨1次，用药4周，每2-4周减2.5-5.0 mg，减至0.25-5.00 mg/(kg}d维持。同时加用MZR 3-5 mg/kg每日1次，早饭后用药，用药3个月后24 h尿蛋白>25 mg/kg或无效时，进行MZR冲击疗法(即10 m舒kg,隔日1次，早饭后服用)。

1.5观察项目观察应用MZR前后临床表现改变，尿蛋自、血清蛋白、胆固醇、尿NAG变化，0.5年内复发频率及应用MZR的不良反应。

1.6统计学处理应用SPSS 17.0软件进行处理，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1频复发型NS患儿用药前后水肿、24 h尿蛋白定量、血清蛋白、胆固醇、尿NAG的变化18例中1例失访，1例无效，余16例1个月复查时水肿均消退，尿蛋白转阴时间为3一10 d(平均6.33 d)二l0例定期复查达6个月患儿中8例血清蛋白于1个月时恢复正常(,35 g/L),l例于3个月时恢复正常，另I例于6个月时恢复正常。复查胆固醇,7例1个月时降至正常(<5.7 mmol/L)，另3例均于3个月时降至正常。24 h尿蛋白定量于1个月后复查时发现均较用药前减低，7例为阴性(<0.4 g),2例减少，1例无变化。2例出现复发。用药后肾小管功能(用尿NAG表示)亦有恢复，用药1个月后7例恢复正常，l例仍有一升高，9例较前下降，见表1。

2.2用药前后复发情况本组9例患儿应用MZR治疗已足6个月，且尿蛋白可转阴，其中2例复发频次较单用激素时无改变(I例3次，1例2次)，另7例于6个月内均无复发。其中l例仍有复发患儿于用药后3个月将MZR改为隔日冲击疗法，6个月内未再复发。

2.3应用MZR的不良反应本组患儿均未出现呕吐、腹泻等胃肠道症状，用药前后血压、呼吸、心率等均处于正常范围，仅1例出现BUN与C:均较用药前增高，遂行肾穿刺活检，38.5%为球性硬化，46.2%为节段硬化。考虑肾功能进行性恶化与其病理本身相关，于用药后2个月停用MZR 

3讨论

NS是我国儿童泌尿系统疾病中的常见病。据统计我国部分省、市医院住院患儿中NS占泌尿系统疾病的21%一31%，复发率达56010}'。天津儿童医院报道，245例在正规激素治疗过程中的患儿，43例出现频复发，占17.6%。而NS的复发也成为困扰患儿家庭及医师的问题。研究提示，NS患儿均存在抑郁、焦虑等负面情绪，多存在人际关系不良、敌对性等情况，而频复发型NS患儿情况更糟5]。所以，有效减少NS复发频率至关重要。MZR是一种咪哩类核首，是日本学者1971年从土壤中分离的子囊菌M22166株培养滤液中分离出来，其在进人细胞后在腺普激酶的作用下形成MZ-5'-P，竞争性抑制次黄嘿吟脱氢酶和鸟普酸合成酶，抑制从头合成途径中鸟昔酸的合成，结果抑制S期细胞的DNA合成，抑制嚓吟合成，‘选择性抑制淋巴细胞的增殖，达到免疫抑制的作用。有学者发现MZR血药浓度受血中胆汁酸及胆盐的抑制，这可能是由于胆汁酸及胆盐抑制集中核昔转运蛋白，从而减少MZR在肠道内的吸收·7。本组患儿均嘱其于饭后0.5 h服用MZR，以减少胆汁释放对血药浓度的影响。研究表明，MZR可降低IgA肾病、NS、过敏性紫癫性肾炎的尿蛋白，且坛A肾病l叔用MZR后重复肾活检未发现病理加重的风险。NS有并急性肾衰竭的可能，NS患儿肾功能损害多以近端肾小管受损为主，尿NAG为肾小管功能受损的早期标志物13。本研究可看出，MZR应用后，尿NAG均有下降，降低肾小管损害，减少肾衰竭的风险本研究定期复查达0.5年且尿蛋白转阴的患儿中，2例于6个月内仍出现复发，且复发频率与加用MZR前6个月相比无明显改善有学者研究发现，刘-于激素依赖NS患者，应用MZR冲击疗法，可以取得很好的疗效13。对其中1例复发将MZR用量由何日5 mg/kg改为隔日10 m郭kg，期间糖皮质激素逐渐减量，继续应用6个月，未再复发。总之，本研究表明，MZR联合激索治疗频复发型NS患儿效果明显，可降低血脂、尿蛋自，使血清蛋自增加，同时肾小管功能亦较前恢复。应用后未观察到明显不良反应，使用较为安个。对于常规剂景不能缓解的复发患儿，应用冲击疗法似乎更为有效，但确切疗效仍需大样本多中心研究。

参考文献

[1]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一):激素敏感,复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行)[J].中华儿科杂志,2009,(03):167-170.doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2009.03.003.

[2]黎磊石,刘志红.中国肾脏病学[M].北京:人民军医出版社,2008.58-76.

[3]胡云南,易岂建.儿童高血压的诊治进展[J].儿科药学杂志,2010,(01):57-60.

[4]范树颖,张碧丽,王文红.儿童原发性肾病综合征频反复相关因素分析[J].国际儿科学杂志,2011,(02):198-200.doi:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2011.02.032.

[5]Mishra OP,Basu B,Upadhyay SK.Behavioural abnormalities in children with nephrotic syndrome[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2010,(08):2537-2541.

[6]Mori N,Yokooji T,Kamio Y.Increased intestinal absorption of mizoribine,an immunosuppressive agent,in cholestatic rats[J].Die Pharmazie,2010,(07):457-460.

[7]Mori N,Shimomukai Y,Yokooji T.Modulation in concentrative nucleoside transporters-mediated intestinal absorption of mizoribine,an immunosuppressive agent,in lipopohy saccharide-treated yats[J].Pharmaeie,2010,(07):457-460.

[8]Xie Y,Huang S,Wang L.Efficacy and safety of mizoribine combined with losartan in the treatment of IgA nephropathy:a multicenter,randomized,controlled study[J].American Journal of the Medical Sciences,2011,(05):367-372.

[9]Kawasaki Y,Suzuki J,Sakai N.Efficacy of prednisolone and mizoribine therapy for diffuse IgA nephropathy[J].American Journal of Nephrology,2004,(01):147-153.doi:10.1159/000076243.

[10]Fujinaga S,Hirano D,Nishizaki N.Single daily high-dose mizoribine therapy for children with steroid-dependent nephrotic syndrome prior to cyclosporine administration[J].Pediatric Nephrology,2011,(03):479-483.