儿童激素耐药型肾病综合征的诊疗现状

　　原发性肾病综合征(primarynephroticsyndrome,PNS)是儿童时期常见的肾小球疾病，临床表现为大量蛋自尿、低清蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿。根据患儿对GC治疗的反应，PNS被分为激素敏感型NS和激素耐药型NS(steroidresistantnephroticsyndrome,SRNS)2类SRNS临床诊断不难;但病因复杂，病因诊断困难，治疗棘手，预后差。现就SRNS的诊断和治疗现状作一简要介绍。　　1诊断　　1.1临床诊断中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的“激素敏感，复发/依赖肾病综合征诊治循证指南”对SRNS的定义为:PNS以泼尼松足量}60mg/(mz·d)或2mg/(kg·d)(按身高的标准体质量计算)〕治疗>4周尿蛋白仍为阳性者Lz印度指南}.ysRNs的定义为:患儿应用泼尼松2mg/(ko·d)或60to扩(时·d)治疗4周仍未缓解},缓解是指尿蛋白转阴(尿中清蛋白消失或连续3d试纸检查阴性)。上述中印指南〔z-对SRNS的定义相同，据此临床诊断SRNS不难作者在临床实践中按卜述定义诊断SRNS。　　然而，中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的“SRNS诊治指南”对SRNS的定义:以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍为阳性，除外感染、遗传等因素所致者’a-i。作者不敢苟同诊断SRNS的附加条件，即“除外感染、遗传等因素所致”其原因有二:一是除外感染困难〔因为感染是影响激素疗效的因素之一，所以SRNS诊治指南a」提出诊断SRNS需除外感染因素。但是，对于一些隐匿性感染(如巨细胞病毒感染、EB病毒感染、真菌感染等)的诊断依赖于相应的实验室检测，对多数基层医院的儿科医师来说，限于所在医院的实验室条件，难于排除感染因素。二是除外遗传因素不易。近年研究表明VPHSI,NPHS2,CD2AP,PLCEl,ACTN4,TRPC6,INF2,LY}'Tl等单基因突变可导致SRN引。目前，国内尚无医院开展NPHSI等单基因的常规检测。　　1.2病理诊断对SRNS患儿来说，’肾活检具有鉴别诊断、判断预后及监测免疫抑制剂肾毒性的作用，所以对SRNS患儿应进行肾活检，以明确病理诊断。　　1.3病因诊断近年累积研究资料提示，SRNS患儿中一部分因T淋巴细胞功能紊乱所致;另一部分囚肾小球滤过屏障的原发性缺陷所致L6」。但是，从临床表现、常规化验、影像学检查和肾脏病理尚无法区分卜述2种病因。　　肾小球滤过屏障的原发性缺陷可因编码肾小球足细胞蛋白的单基因(如VPHSI,NPHS2,CD2AP,PLCEI,ACTN4,TRPC6,Il}'F2等)突变所致‘S1i。在散发性SR:VS患儿中VPHS2基因突变检出率可高达30%。在散发性SRNS女性患儿中WTI基因突变检出率在10%以上LAS。在发病年龄<1岁的SRNS患儿中有约2/3的患儿因LAMB2,NPHSI,NPHS2和1X}?14个单基因突变所致”。日前，只有进行肾小球足细胞蛋白基因检测，才能明确SRNS患儿的病因诊断。　　2治疗　　2.1T淋巴细胞功能紊乱所致SRNS的治疗在去除导致激素耐药的因素(如感染、’肾小管间质改变、肾静脉血栓形成或同时合并使用了影响激素疗效的药物，如苯妥英钠或利福平等)后，因T淋巴细胞功能紊乱所致的SRNS患儿应用GC静脉冲击、激素联合免疫抑制剂(如细胞毒性药物、吗替麦考酚酚、咪哇立宾、环抱素、他克莫司等)或利妥昔单抗可诱导尿蛋白转阴。　　印度学者认为SRNS患儿的病理类型无论是微小病变，还是局灶节段性肾小球硬化或系膜增生性肾小球肾炎，均应该接受相似的治疗。作者赞同印度学者的观点，其理由是SRNS对免疫抑制剂的效应取决于其病因，而不是肾脏病理类型。　　T淋巴细胞功能紊乱所致SRNS的治疗方法如下。　　2.1.1大剂量GC尽管尚无GC静脉冲击治疗SRNS的RCT研究，但是临床研究报道GC静脉冲击治疗SRNS可诱导尿蛋白转阴。。　　2.1.2细胞毒性药物细胞毒性药物诬如环磷酞胺(CTX),苯丁酸氮芥〕也可诱导SR'VS患儿尿蛋白转阴。Mantar，等’‘的RCT研究表明，对于SRNS患儿，应用静脉CTX冲击联合日服波尼松治疗的疗效与应用静脉注射地塞米松联合日服C'1'X及波尼松治疗的疗效相似。而Tarshish等’z的l}C'I'研究表明，口服CTX治疗激素耐药的局灶节段性肾小球硬化患儿无益。　　2.1.3吗替麦考酚醋和咪哩立宾尽管尚无吗替麦考酚酷和咪哪立宾治疗SRNS患儿的RCT研究，但临床研究报道吗替麦考酚醋和咪哇立宾均可诱导部分SRNS患儿尿蛋白转阴陈。　　2.1.4钙调蛋白磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitor,C1VI)环饱素和他克莫司同属CN1，均可诱导SRNS患儿尿蛋白转阴·环抱素治疗儿童SRNS的疗效确切、肾毒性明确。环抱素对SRNS儿童的诱导缓解率优于安慰剂及CTX，与他克莫司相当。SRNS儿童在环抱素停药后易出现复发，其复发率为45%一640Ic}Plank等’6的多中心RCT研究提示，至少在诱导儿童SRNS部分缓解方面环抱素较CTX冲击治疗更有效(他克莫司的免疫抑制作用强，不良反应较环抱素少而广泛应用于临床。RCT研究证实，应用他克莫司+激素与环泡素+激素治疗儿童SRNS在诱导尿蛋白缓解}_无明显差异，但他克莫司+激素治疗组NS复发率及药物不良反应较环饱素+激素治疗组明显减少’0。与环抱素、C'1'X,吗替麦考酚酷等相比，他克莫司治疗SR'VS在尿蛋白缓解率力一面无明显差异，但他克莫司能降低SRNS患儿的NS复发率，且不良反应较少。　　2.1.5利妥昔单抗利妥昔单抗可诱导部分SRNS患儿尿蛋白转阴利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD_}单克隆抗体，作为份线药物用于治疗对免疫抑制剂，如CTX、环抱素、他克莫司、霉酚酸醋等反应不佳，且不良反应严重的SRNS患儿Prvtula等’9采用调查问卷的方法回顾性分析了利妥itH单抗治疗SRNS的疗效，结果显示22%(6/27例)完全缓解(其巾2例患儿维持缓解期分别为6,13个月),22%(6/27例)部分缓解}_述5类治疗儿童SRNS的药物该如何选择，改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease;Irnprov:in9GlobalOutcomes,KDIGO)于2012年对前4类药物的应用提出了建议}o(1)推荐CNI作为SRNS的初始治疗方案(1B)二①建议CNI治疗至少持续6个月，如未获得完全或部分缓解，则可停药(2C)0②如CNI治疗6个月获得部分缓解，建议疗程延长土12个月以}(2C),③建议联合应用CNI与小剂量GC(2D),(2)对‘C!VI治疗无效的SRNS儿童的治疗①对CNI联合GC治疗无效的患儿，建议可考虑使用吗替麦考酚醋(2D)、大剂量GC(2D)或上述药物联合治疗(2D)②建议儿童SRNS不用CTX治疗(2B)}(3)完全缓解后SRNS复发者，建议选择下述方案之一重新治疗(2C)o①L}服GC(2D)}②重新使用既往有效的免疫抑制剂(2D)}③换一种免疫抑制剂以避免累积潜在毒性(2D)此外，KDIGO对儿童SRNS还推荐使用血管紧张索转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。　　2.2肾小球滤过屏障的原发性缺陷所致SRNS的治疗肾小球滤过屏障的原发性缺陷所致的SRXS患儿绝大多数对GC和免疫抑制剂耐药。因此，对SRNS患儿进行病因诊断对指导治疗具有重要意义临床研究报道绝大多数因VPHS2基因突变所致的NS患者不仅对激素耐药，而且对环抱素和CTX等免疫抑制剂亦耐药’,z}-z3;仅有2例患者对激素或免疫抑制剂敏感(尿蛋自转阴))fn,za。He等报道I例成人局灶节段性肾小球硬化患者对激素敏感，该患者1条等位基因携带VPHS2基因8229Q变异，另1条等位基因携带Q285fsX302突变。Ghoudhry等rm」报道I例SRNS患儿携带VPHS2基因8229Q杂合变异与致病性VPHS2基因R322P杂合突变，应III激素和他克莫司治疗后该患儿完全缓解因}Tl基因突变所致的St}Ns患儿绝大多数对LC和免疫抑制剂也耐药，但有2篇报道携带w77基因突变的SRNS患儿应用环抱素治疗后肾病缓解。Cellermann等25报道3例}c或肾病水平蛋白尿患儿均携带LhTI基因突变，’肾脏病理为局灶节段性肾小球硬化。3例患儿应用4周足量激素治疗尿蛋白未转阴，但对环饱素联合激素冲击或口服激素(同时加用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂)治疗显不出良好反应短期治疗反应观察和长期随访显示，这种治疗为一法导致患儿肾病临床缓解或蛋白尿显著减少，使肾功能多年保持正常、Wasilewska等a}报道1例7个月女童，患Dent's-Drash综合征，携带LhTI基因8394突变。该患儿经4周足量激素[60。(m-}d)〕治疗尿蛋白未转阴，几个月后开始日服环抱素[6m(kg}24h)，口服环抱素2个月患儿尿蛋白部分缓解，6个月后尿蛋白完全缓解此外，Hinke*等Lz}报道多数因PLG'El基因突变所致的SRK'S患者对免疫抑制剂耐药，但有2例携带PLCEI基因无义突变的NS儿童应用GC或环抱素治疗尿蛋白转阴按KDIG(>的治疗建议，无论何种原因引起的儿童SB'VS，均推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(IB)-。　　令人兴奋的是，对NS足细胞损伤的决定性作用的认识及深人研究确定了儿种重要的调节足细胞损伤的分子途径。期待在不久的将来，应用调节分子途径的靶向药物治疗因肾小球滤过屏障的原发性缺陷所致的SR1VS。　　参考文献　　Gordillo R,Spitzer A. The nephrotic syndrome[J].Pediatrics in Review,2009,(03):94-104.　　中华医学会儿科学分会肾脏病学组. 儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一):激素敏感,复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(试行)[J].中华儿科杂志,2009,(03):167-170.doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2009.03.003.　　Indian Society of Pediatric Nephrolgy. Management of steroid resistant nephrotic syndrome[J].Indian Journal of Pediatrics,2009,(01):35-47.　　中华医学会儿科学分会肾脏病学组. 激素耐药型肾病综合征诊治循证指南(试行)[J].中华儿科杂志,2010,(01):72-75.doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2010.01.019.　　Benoit G,Machuca E,Antignac C. Hereditary nephrotic syndrome:a systematic approach for genetic testing and a review of associated podocyte gene mutations[J].Pediatric Nephrology,2010,(09):1621-1632.　　Antignac C. Genetic models:clues for understanding the pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome[J].Journal of Clinical Investigation,2002,(04):447-449.　　余自华,丁洁. 肾病综合征激素耐药与NPHS2基因[J].中华儿科杂志,2005,(02):154-156.doi:10.3760/j.issn:0578-1310.2005.02.027.　　王晶晶,叶礼燕,余自华. 肾脏疾病与WT1基因[J].中华儿科杂志,2009,(03):233-236.doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2009.03.022.　　Hinkes BG,Mucha B,Vlangos CN. Nephrotic syndrome in the first year of life:two thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHS1,NPHS2,WT1,and LAMB2)[J].Pediatrics,2007,(04):e907-e919.　　张志勇,周春华,李明旭. 来氟米特联合激素治疗难治性肾病综合征疗效观察[J].新乡医学院学报,2012,(04):298-299.