醛固酮受体阻滞剂在心肌梗塞后心功能衰竭治疗中的意义

　　作者：王钢　　作者单位：广州军区广州总医院老年内一科，广东 广州

　　【关键词】 受体,醛固酮,心肌梗塞,心力衰竭，充血性

　　冠状动脉粥样硬化严重者可导致心肌梗塞及心功能不全，并产生包括肾素-血管肾张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活在内的一系心脏神经内分泌异常，引起心肌细胞氧耗增加及进行性损伤，导致心室纤维化与室腔扩张的病理性重构，进而促进左心室收缩功能障碍(LVSD)，最终发展至心功能衰竭[1]。目前针对心肌梗塞后心功能衰竭患者的治疗包括利尿剂、β1-肾上腺素能受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)等，其中后两者可延缓心肌梗塞后心室重构的病理进程，从而减少这些患者的住院率及远期死亡率。近来的研究证实，对已接受上述标准治疗的心肌梗塞后左心室收缩性心力衰竭患者，醛固酮阻滞剂可进一步降低其住院率、心源性猝死率和远期死亡率，因而可显著改善心功能衰竭患者的预后。本文就醛固酮受体阻滞剂对心肌梗塞后心功能衰竭患者的治疗意义作一综述。

　　1醛固酮在心肌梗塞后心功能恶化进程中的作用

　　研究表明[2, 3]，急性心肌梗塞后出现LVSD的住院期患者体内醛固酮水平升高，与其预后密切相关，是心肌梗塞后远期生存率的一个预测因子。作为RAAS的成员，醛固酮不仅在机体水、电解质的稳态平衡中发挥着重要作用，而且可通过减少血管内皮细胞源性NO生成而诱导冠状动脉内皮细胞损伤、引起血管炎症，诱导心肌细胞凋亡，促进心肌组织局部氧化应激及胶原沉积而诱导心肌纤维化，降低压力感受器敏感性及反射功能、延长心肌细胞动作电位时程而诱发心律失常，激活血小板并抑制纤溶作用等多种途径，来参与心肌梗塞后心功能恶化的病理进程[4-7]。

　　2醛固酮受体阻滞剂延缓心肌梗塞后心功能衰竭的机制

　　醛固酮阻滞剂通过阻断RAAS的异常激活，可在心肌梗塞及随后心室重构的病理进程中发挥心脏保护作用，还可通过改善冠状动脉内皮细胞功能，减少梗塞局部的胶原生成及沉积，抑制局部炎症反应，减轻心肌细胞肥厚及间质的纤维化造成的心室病理性重构，增加心肌细胞的心电稳定性等多个机制，来发挥对心肌梗塞后心功能的维护作用[8-9]。事实上，ACEI、ARB可抑制醛固酮的生成，但不能阻断醛固酮的病理作用。并且，长期使用ACEI/ARB易出现“醛固酮逃逸”现象，即醛固酮水平较用药前更为升高，造成心功能恶化加重。因此，在心功能衰竭患者中，联合使用醛固酮阻滞剂与ACEI/ARB可发挥抗心功能衰竭的协同作用。

　　2.1改善冠状动脉内皮功能

　　冠状动脉内皮细胞结构与功能的完整，对于梗塞局部存活心肌细胞的供血具有非常重要的作用。而醛固酮可抑制血管内皮细胞生成NO，进而导致冠状动脉内皮功能异常及血管收缩，引起心肌灌注下降、心肌缺血缺氧性损伤[5]。研究发现[10, 11]，醛固酮受体阻滞剂螺内酯可通过增加NO水平而改善血管内皮功能，减少醛固酮引起的局部心肌组织超氧自由基的生成，进而减轻血管内皮细胞损害及血管收缩，抑制血管内皮细胞凋亡，最终维持冠状动脉内皮细胞结构与功能的完整性。

　　2.2抑制局部炎症

　　近年来研究表明，心肌梗塞造成局部心肌组织的慢性炎症反应是心功能恶化的重要机制，而醛固酮通过促进局部氧化应激及炎症反应，造成心肌损伤与纤维化，参与了心肌梗塞后心功能衰竭的病理进程[10]。动物实验研究结果显示[12]，向盐负荷的大鼠输注醛固酮可诱发冠状动脉内形成严重的炎症病灶，导致心肌局灶性缺血坏死及纤维化，而醛固酮受体阻滞剂依普利酮(eplerenone)处理8周后，上述冠状动脉及心肌病理性改变可明显得到改善。

　　2.3抑制局部胶原的合成与沉积

　　心脏基质是心脏结构的重要成分，但构成基质的胶原的过度合成(尤其是Ⅰ型和Ⅲ型胶原)可导致心脏组织结构的僵化和变形。醛固酮可通过增加胶原合成而增加心脏基质，因而参与了急性心肌梗塞后心室重构及心功能恶化的病理进程。研究发现[13, 14]，醛固酮受体阻滞剂螺内酯可使慢性心功能衰竭患者体内的胶原合成减少，而另一类醛固酮受体阻滞剂依普利酮亦可显著降低心梗后心功能衰竭患者体内Ⅰ型和Ⅲ型胶原的水平。

　　2.4对心脏自主神经的影响

　　急性心肌梗塞及随后的心室病理性重构过程中可伴随局部心脏交感神经兴奋性增高，增加心肌电生理的不稳定性，从而诱发恶性室性心律失常，甚至心源性猝死。醛固酮可阻碍心肌细胞摄取去甲肾上腺素，并延长心肌细胞动作电位时程，从而增加儿茶酚胺诱导心律失常的发生[7]。研究发现[15]，在慢性充血性心功能衰竭患者中，使用螺内酯可在增加心肌细胞摄取去甲肾上腺素的同时，增加其心率变异性，最终减少患者室性心律失常的发生。而通过室性心动过速诱发慢性心功能衰竭的犬动物研究则发现[16]，依普利酮可选择性延长心房细胞的有效不应期，而抑制持久性房性心动过速的发生，进而延缓心功能恶化的进程。

　　2.5其他机制

　　动物实验及临床研究证实[17-19]，醛固酮可诱导心室肌细胞凋亡，激活血小板并抑制机体纤溶而促进急性心肌梗塞后机体的高凝状态，最终参与了心肌梗塞后心室重构的病理进程，而醛固酮受体阻滞剂可减轻醛固酮的这些病理作用。此外，研究发现[20]，阻断醛固酮可减少血管紧张素转换酶及1型血管紧张素Ⅱ受体的表达，进而阻断血管紧张素Ⅱ对心血管系统的不利作用。

　　3醛固酮受体阻滞剂用于心肌梗塞后心衰治疗的研究[21]

　　目前用于临床的醛固酮受体阻滞剂有螺内酯及依普利酮。前者是目前使用的轻度利尿剂，为非选择性的醛固酮受体阻滞剂，它不仅可阻断盐皮质激素的作用，而且对性激素受体具有调节作用。而依普利酮为选择性的醛固酮受体阻滞剂，在美国已被批准用于高血压的治疗，它可选择性阻断盐皮质激素受体，对糖皮质激素及性激素受体则无作用。

　　随机安体舒通评价研究(RALES)[22]是评价醛固酮受体阻滞剂螺内酯对重症心功能衰竭治疗作用的大规模临床试验，它纳入了1 663例由SLVD引起的严重心功能衰竭患者[左心室射血分数(LVEF)≤35%]，大部分病人使用了地高辛，并正接受ACEI及利尿剂药物治疗。其结果表明，相比安慰剂而言，螺内酯(25mg/d)可显著降低心功能衰竭患者的病死率及病残率。

　　一项纳入6 632名急性心肌梗塞后出现SLVD(LVEF<40%)的心功能衰竭或糖尿病患者的随机多中心、双盲、安慰剂对照(placebo-controlled)研究——依普利酮急性心肌梗塞后心力衰竭有效性和生态率研究(EPHESUS)发现[23]，在其他针对心功能衰竭的标准治疗方案(冠状动脉再通、ACEI/ARB、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、阿司匹林、他汀类药物及利尿等)的基础上，于急性心肌梗塞3~14 d(平均7 d)内联合使用依普利酮(25~50mg/d)的患者，其全因死亡率(减少15%)、由心功能衰竭引发的心血管病死亡率(减少17%)与再住院率(减少13%)，以及心源性猝死率(减少21%)均显著低于空白对照组，而且依普利酮在LVSD程度严重的患者中效疗最明显。研究结果表明，依普利酮可减少急性心肌梗塞初期，尤其是出现重症心功能衰竭患者的死亡率及致残率。此外，有研究表明[24]，依普利酮还可减少心肌梗塞后心功能衰竭患者的住院时间，并提高其远期存活率。

　　近年来，ACC/AHA和ESC指南均将伴SLVD的中、重度心功能衰竭(NYAH分级3级以上)作为醛固酮受体阻滞剂使用的适应证，推荐级别为1级[25, 26]。但由于缺乏大规模临床试验的证据，目前醛固酮受体阻滞剂不推荐在轻度心功能衰竭(NYAH分级<2)患者中使用。然而，有研究提示[27]，伴有SLVD的轻度心功能衰竭患者中，在使用ACEI/ARB及β1-肾上腺素能受体拮抗剂的基础上联用醛固酮受体阻滞剂，可减轻左心室病理性重构。一项在伴有SLVD的轻度心功能衰竭(NYAH分级<2)患者中使用依普利酮的前瞻性、双盲、随机的大规模临床试验正在进行，以评估醛固酮受体阻滞剂是否可减少这类心功能衰竭患者的心血管死亡率及住院率。至于无症状性左心室功能不全、左心室收缩功能正常心功能衰竭(HFnlEF)及左心室舒张性心力衰竭患者，亦可能从使用醛固酮受体阻滞剂中获益，而这亦有待于进一步的大规模临床试验证实。

　　值得提出，研究发现[28]，在进行冠状动脉再通治疗后使用依那普利的基础上，联合使用螺内酯较单用依那普利，能更加显著提高患者心肌梗塞后LVEF、减少收缩期末及舒张期末心室体积，因而能更大程度地减轻心肌梗塞后心室病理性重构;而在轻、中度慢性心功能衰竭患者使用ARB类药物坎地沙坦的基础上，联合使用螺内酯，其左心室收缩期末及舒张期末容积指数均显著小于联合安慰剂组，而LVEF显著提高、心功能显著改善[27]。研究结果表明，对心肌梗塞后心功能衰竭机体内过度激活的RAAS进行多个环节阻滞，将带来相互的治疗协同作用[29]。

　　4醛固酮受体阻滞剂的副作用及安全性监测[30]

　　长期使用醛固酮受体阻滞剂可引起血流动力学及肾功能的异常，并造成血电解质紊乱，以及对性激素分泌产生影响。

　　4.1对心肌梗塞后心功能衰竭患者血流动力学的影响

　　醛固酮受体阻滞剂可能对心血管系统血流动力学产生影响，即造成低血压，这是其在心肌梗塞后心功能衰竭患者使用中必需考虑的。

　　4.2对肾功能的影响 长期醛固酮受体阻滞剂可能导致肾功能恶化，这在心功能不全的患者中尤为明显。在EPHESUS试验中，使用醛固酮受体阻滞剂依普利酮的患者一年后，其血肌酐浓度升高了0.06 mg/dl，显著大于使用安慰剂组的患者(P<0.01)。因此，在心肌梗塞后心功能衰竭患者中使用醛固酮受体阻滞剂，必须监测其肾功能。对于那些估测肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)降低至30ml/min·1.73m2以下的患者，醛固酮受体阻滞剂不能继续使用;而在那些不伴有严重肾功能异常的心功能衰竭患者中，应该在定期监测肾功能的基础上长期使用醛固酮受体阻滞剂，以求最大获益。

　　4.3血钾浓度升高

　　自RALES试验结果发表后，一些随后的研究报道了使用醛固酮阻滞剂螺内酯可导致严重高钾血症的发生率增高。而EPHESUS试验中，使用醛固酮受体阻滞剂醛固酮受体阻滞剂一年后，患者的严重高钾血症(血钾>6 mmol/L)发生率显著高于安慰剂组患者(P<0.01)。

　　综上，在由于SLVD引起的严重心功能衰竭患者中，只要其肾功能尚可(eGFR>60ml/min·1.73m2且血钾<5 mmol/L)，应在使用ACEI/ARB及β1-肾上腺素能受体拮抗剂的同时联合使用醛固酮受体阻滞剂;而eGFR在30-60 ml/min/1.73m2时，慎重的做法是先用ACEI/ARB，观察其仍然eGFR >50ml/min·1.73m2且血钾<5 mmol/L时，再使用醛固酮受体阻滞剂。至于那些eGFR小于30ml/min·1.73m2的患者，醛固酮受体阻滞剂是禁忌的。

　　4.4对性激素分泌的影响

　　螺内酯的长期使用可引起男性乳房发育或绝经前女性的月经紊乱，而相对于螺内酯而言，依普利酮对盐皮质激素受体的选择性更强，因而导致上述内分泌激素功能紊乱的机率较少。

　　5结语

　　心肌梗塞常导致左心室收缩功能障碍及随后的心功能衰竭，从而增加患者的病残率及死亡率。以RAAS异常激活为代表的一系列心脏神经内分泌紊乱，在心肌梗塞后心功能恶化的病理进程中扮演了关键的角色。醛固酮受体阻滞剂可减轻心肌梗塞后心脏组织的一系病理变化，从而与利尿剂、β1-肾上腺素能受体拮抗剂、ACEI及ARB等药物一起，成为目前药物治疗心肌梗塞后心功能衰竭的重要内容，对其正确的使用将给心功能衰竭患者带来更大的希望。

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