儿童C1q肾病17例临床分析

儿童C1q肾病是一种比较少见的肾小球疾病,好发于年长儿,临床主要表现为肾病综合征和以大量蛋白尿为主,但其他表现(如血尿)也见于报道四,其发病机制目前尚未明确。病理检查免疫荧光显示肾小球系膜区有免疫球蛋白和补体沉积,以Clq为主。光学显微镜下表现多样化,但以微小病变(MCD)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的报道较多囫。我院经皮肾脏穿剌活组织检查共确诊Clq肾病患儿17例,现对其临床资料进行回顾性分析。

资料与方法

1.一般资料:2008年1月至2O12年7月共391例患儿因各种肾脏疾病行经皮肾脏穿刺活组织检查,确诊为儿童C1q肾病共17例(4.3%)。其中男7例,女10例,年龄2~11岁,病程3个月至8年。儿童Clq肾病的诊断参照Jennee和Falk的诊断标准:免疫荧光证实在肾小球系膜区有C1q的沉积,旦C1q的荧光强度≥++;在电子显微镜下肾小球系膜区可见电子致密物沉积;且临床和血清学检查排除系统性红斑狼疮。

2.实验室检查:17例患儿均常规行舛h尿蛋白定量、尿常规和尿沉渣检查;同时检测血脂、肝功能、血尿素氮和肌酐及乙型肝炎病毒标志物。内生肌酐清除率(Ccr)根据血肌酐水平和患身高推算。

3.相关诊断标准:原发性肾病综合征:符合肾病综合征的四大症状,即大量蛋白尿(24h尿蛋白定量)sO m醛g);低蛋白血症。

4.疗效判断:完全缓解(CR):临床症状、体征消失,血压在正常范围,血清总蛋白、白蛋白和总胆固醇均正常,z0h尿蛋白定量(150mg,尿常规检查正常,肾功能正常。部分缓解(PR):临床症状、体征明显好转或消失,20h尿蛋白定量降低sO%以上,肾功能正常;持续肉眼血尿消失,转为镜下血尿。无效:达不到以上标准,甚至恶化。

5.病理学检查:所有肾脏活组织检查标本均经光学及电子显微镜观察,并进行免疫荧光检查。光学显微镜下观察的标本以10%甲醛固定,常规行苏木精-伊红(H-E)染色。免疫荧光用冰冻切片,荧光强度计分:-为在光学显微镜高倍镜(×2∞)和低倍镜(×100)下均不显示;±为在光学显微镜高倍镜下隐约有显示;+为在光学显微镜低倍镜、高倍镜下可见;++为在光学显微镜低倍镜下可见,高倍镜下清晰可见;抖+为在光学显微镜低倍镜下清晰可见,高倍镜下耀眼;++++为在光学显微镜低倍镜下耀眼,高倍镜下刺眼。在电子显微镜观察的标本经2.J%戊二醛固定,再按常规避行检查。

结果

1.临床特点:17例患儿中临床诊断为肾病综合征6例,临床表现为单纯大量蛋白尿3例,单纯血尿8例(其中1例表现为持续肉眼血尿)。所有患儿的血尿素氮、肌酐等均在正常水平。乙型肝炎病毒标志物均为阴性。结合临床表现和血清学检查均排除系统性红斑狼疮。

2.光学显微镜检查:17例患儿肾脏活组织检查标本中,肾小球数目为12~43个。5例为MCD,10例为阝Gs,2例为轻微病变(表现为系膜节段性轻度增生,系膜细胞增生不明显)。5例出现不同程度的肾小管间质改变,其余12例未见肾小管间质改变。

3.免疫荧光检查:17例患儿肾小球系膜区均以Clq沉积为主,强度为+++++,同时伴C3、IgM沉积者较多,未见“满堂亮”表现。

4.电子显微镜检查:除1例患儿在电子显微镜下未见肾小球外,其余16例均见电子致密物沉积,分布在肾小球系膜区和(或)内皮下。弥漫性足突融合主要见于5例MCD和2例"Gs患儿。5例患儿可见节段性足突融合。

5.治疗效果和随访情况:17例患儿中,除1例患儿经皮肾脏穿刺活组织检查后即失访外,余16例患儿均获得随访,随访4~49个月。1例患儿仅用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI,贝那普利)治疗,随访勿个月,目前处于CR状态。余15例患儿均用泼尼松治疗,7例处于CR状态,其中1例肾病综合征患儿对泼尼松治疗敏感,但频繁复发,加用吗替麦考酚酯(MMF)后未再复发;7例处于PR状态,其中1例患儿表现为激素抵抗,先后加用环孢素和MMF后处于PR状态;1例患儿治疗无效,病理表现为FsGS,临床表现为肾病综合征,对激素抵抗,先后加用环磷酰胺(CIX)和MMF效果均不佳,尿蛋白始终波动在+++++,肾功能尚在正常范围。

讨论

C1q肾病是临床上比较少见的免疫复合物介导的肾小球疾病。Katsuma等四发现此病较多见于青少年和年轻人,临床多表现为大量蛋白尿,伴或不伴有肾病综合征;最常见的病理改变是FsGs,大多数激素和免疫抑制剂治疗效果欠佳,缓慢发展为肾功能不全。但由于病例报道少,在儿童中更是少见,因此对其认识不足。关于儿童C1q肾病在行肾脏活组织检查的患儿中所占比例的报道差异较大,本研究占4,3%(17/391)。差异较大的原因一方面可能与种族不同有关,另一方面可能与肾脏活组织检查指征不同有关。此外还与检查时患儿的年龄有关,如年龄偏大,年龄中位数落在青少年阶段,或许儿童C1q肾病检出率会有所上升。C1q肾病临床多表现为肾病综合征和大量蛋白尿,本研究中6例表现为肾病综合征,3例表现为大量蛋白尿,7例表现为无症状镜下血尿,1例表现为肉眼血尿,与Mand龃等m的报道类似。临床表现的多样化可能与肾脏活组织检查的指征放宽有关。目前,肾脏活组织检查不仅局限于激素抵抗、激素依赖的肾病综合征、大量蛋白尿、严重和(或)疗效不佳的肾病综合征患儿,还包括那些无症状肾性血尿的患儿,从而丰富了C1q肾病的临床表现。不过目前病例数仍较少,有待进行更多大样本、多中心的研究。在光学显微镜下,Clq肾病的表现缺乏特异性,从肾小球无明显改变到局灶和弥漫性系膜增生,但较多报道以Gs和MCD。本研究中,FsGs10例,MCD5例,轻微病变2例,以FsGs和MCD表现为主。免疫荧光检查Clq肾病有特征性表现,即在肾小球系膜区以C1q为主的免疫复合物沉积,可伴其他免疫复合物和补体沉积,有时甚至可以表现为“满堂亮”因。本研究17例患儿中,CIq在肾小球系膜区的沉积强度为++~+++,同时伴C3、IgM沉积者较多,但没有“满堂亮”的表现;从沉积强度上来看,均以C灯为最强,有2例患儿C3、IgG的沉积强度分别与C1q相同,均为++,但C3主要沉积在肾小球毛细血管壁,IgG主要沉积在肾小囊的基底膜区,在肾小球系膜区均是以C1q沉积为主。电子显微镜下,CIq肾病多有电子致密物在肾小球系膜区、副系膜区、上皮下和(或)内皮下沉积,本研究17例中除1例未见肾小球外,其余均有电子致密物沉积在肾小球系膜区和(或)内皮下。但赵三龙等阴早期报道的4例Clq肾病患儿中,仅1例在电子显微镜下见电子致密物沉积;故认为电子致密物的沉积不是C1q肾病的特征。

此问题有待于今后进一步研究。从治疗效果来看,以往的较多报道都认为,口服激素治疗CIq肾病大多数效果不佳,甚至其他免疫抑制剂的治疗效果也不好。近期的报道结果却具有多样化表现,如Cllen等:呷报道12例表现为肾病综合征的患者服用泼尼松治疗后,3例MCD达到CR,1例mGs最后行血液透析治疗,还有8例MCD表现为激素敏感,但频繁复发,其中3例加用环孢素治疗。本研究结果显示,15例患儿口服泼尼松治疗,7例处于CR状态,其中1例频繁复发`例处于PR状态,其中1例激素抵抗;另1例邛GS激素抵抗,先后加用CIⅩ静脉冲击治疗和MMF治疗均无效。结合文献报道和本研究,我们认为治疗效果与病理表现的关系更加密切,病理表现为MCD、轻微病变者的疗效优于"GS者,但病例数尚较少,缺乏具有说服力的结论。从长期的预后来看,较多的学者认为预后主要取决于临床表现和病理变化。本研究17例患儿中,1例失访,其余16例进行随访。处于CR、PR分别有8、7例,无效1例,为FSGs(肾病综合征),但目前肾功能正常,总体预后好于文献报道,尚无患儿进入肾功能不全期,但最后的结论还有待于进一步的长期随访。我们认为儿童Clq肾病的预后更多地取决于病理改变,GS的预后较差。

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