生长分化因子-15在心肌损伤危重病患儿中的临床价值

生长分化因子-15(GDF-15)属生长分化因子家族,为转化生长因子β超家族中一员[1]。生理状态下,GDF-15仅在胎盘和前列腺中高表达[2],当机体组织如肝脏、肾脏、神经元、心肌受到损伤时,GD15表达迅速上调,某些肿瘤细胞中GDF-15也呈高表达[3-4]。近10年,越来越多的研究显示GDF-15与心血管疾病关系密切。细胞实验及动物实验显示,GDR 15与心肌损伤及心室压力负荷相关,可能通过抗心肌细胞凋亡、肥大及重塑的作用参与心肌损伤后的保护和修复[5-8]。目前有关GDF15与危重患儿心肌损伤的研究较少,其血浆水平与心肌损伤的关系尚不清楚,与有心肌损伤的危重患儿病情判断的关系罕见报道。本研究通过检测危重病患儿外周血GDF-15、肌钙蛋白I(cTllI)等心肌损伤标志物水平,探讨GDF-15在危重病患儿心肌损伤中的作用;分析GDF-15与cTnI的相关性,探讨GDR15是否有助于fTnI等生化指标对危重病患儿心肌损伤程度的评判价值。

1资料与方法

1.1一般资料收集⒛09年10月至⒛10年3月人住常州儿童医院PICU的无原发性心脏疾病患儿,根据小儿危重病例评分(PCIS)标准按太原会议方案[9],以PC⒙≤SO分或出现单器官危重者为危重标准,共50例危重患儿。男28例,女22例;年龄1~144个月,中位年龄11.8个月。其中重症肺炎伴呼吸衰竭⒛例,脓毒症9例,病毒性脑炎5例,颅内出血、细菌性脑膜炎、捂热综合征、溺水、中毒各2例,急性肾衰竭1例。以cTnI>0.2ug/L作为判断心肌损伤的标准,将50例患儿分为心肌损伤组(A组)23例,其中男13例,女10例;无心肌损伤组(B组)27例,其中男15例,女12例。另以同期来院体检的健康儿童⒛例作为健康对照组。其中男12例,女8例;年龄3~120个月,中位年龄14.5个月。各组儿童接受常规ECG、血生化检查,排除严重肝肾功能不全、感染性疾病、全身免疫性疾病。以上各组儿童性别、年龄比较差异均无统计学意义。标本收集已通过伦理委员会同意和批准,其家长均知情同意。

1.2检测方法 入组患儿均于人院当日留取外周血标本5mL,以乙二胺四乙酸二钠抗凝,2OO0r/min离心10min,取上清液用EP管分装后冻存于-70℃冰箱,血清标本无沉淀、无纤维蛋白凝块、无血细胞及无溶血视为合格。测定前室温自然解冻。血清GDF-15水平测定采用ELISA法,试剂盒购自美国R&D公司,操作步骤严格按照说明书进行,批内及批间变异系数均<10%。所有研究对象均于人院以h内进行血清cTnI、心肌酶(包括Ck-MB、CK)、ECG等检测。

1.3统计学处理 采用SPSS11,0软件进行分析,结果以屁±s表示。多组比较前先进行方差齐性检验,对于满足方差齐性的资料采用单因素方差分析,各组间比较采用D检验。对于方差不齐的资料采用非参统计分析中检验。样本率的比较采用'检验。血浆GDF-15与各种因素的关系采用而等级相关分析。P<0.O5为差异有统计学意义。

2结果

2.1各组GDF15阳性率比较 A组、B组、C组3组间GD⒎15阳性率分别为60.87%、25.93%、5.OO%,3组间比较差异有统计学意义x2=16.11,P=0,OO0);校正α水准为0.05/4=0.0125后,进行两两比较,其中A组GDF-15阳性率高于B组(x2=4.92,P=0.027)与C组仂2=14.70,P=0.OO0),而B组与C组比较差异无统计学意义2=3.56,P=0.056)。

2.2 3组血清GDF-15、cTnI及CK-MB水平检测结果3组血清GDF-15、cTnI及C(MB水平比较差异均有统计学意义(P(0.01),见表1。

2.3 GDF-15水平与cTnI水平相关性分析血清GDF-15水平与cTnI,yx平呈正相关(r=o.9704,P<0.05)。

3讨论

重症患儿病变往往不仅仅累及单-的器官和组织,多处于严重创伤、感染、缺氧缺血、休克等重度应激反应状态,临床上常表现为多部位组织损伤、多器官功能障碍或多器官功能衰竭,机体不能维持内环境稳定而产生复杂的临床综合征。机体在致病因素直接或间接作用下,感染或非感染因素均可引发体内的炎性反应,而心脏作为一个靶器官不可避免地受到损伤。同时重症患儿机体代谢发生变化,高代谢状态及非心源性应激会导致心肌氧耗增加,患儿的心肌氧供可能由于多种原因如低血压、心律失常、贫血而下降,造成心肌损伤。在患有脓毒症的危重病患者中隐匿性心肌损伤的发生率约为。在脓毒症、脓毒性休克、重症胰腺炎及多器官功能障碍或衰竭等危重病发展过程中,心肌损伤十分常见(甚至是不可避免的),发生率高达们%以上,是导致危重症预后不良的重要原因。本研究中50例危重患儿,多处于严重感染、缺氧缺血、休克等重度应激反应状态,发生外周循环、心脏、肺脏、肝脏、胃肠道、凝血功能、脑以及代谢器官等功能受累。其中心肌损伤组GDF-15阳性率明显高于无心肌损伤组及健康对照组,提示大部分危重病患儿随病程发展,可出现心肌损伤。近来研究发现,GDF-15参与心血管疾病的发生发展过程,在心肌急性缺血和缺血再灌注损伤、心肌肥厚及心力衰竭等病理过程中水平增高,并可能发挥保护性作用。Kempf等在叩段抬高型心肌梗死(田EMI)患者入院当即留血标本检测血清GDF15水平,较健康人群明显升高。Wo11等[15]在非叩段抬高型急性冠状动脉综合征患者入院时留的血标本检测GDF-15水平,也较健康人群明显升高。以上都说明GD715的表达水平与心肌缺血损伤相关,很有可能为心肌细胞接收到缺血损伤的信号后,快速合成mRNA至前体蛋白至分泌成熟体蛋白,具体机制尚不明确。本研究3组人群之间GDF-15、ciTnI水平经统计学处理差异均存在统计学意义,说明危重患儿心肌损伤较为普遍。心肌损伤组、非心肌损伤组血清GDF-15水平高于健康对照组,且差异有统计学意义;心肌损伤组与非心肌损伤组相比GDF-15水平较高,差异有统计学意义,可以看出心肌损伤越严重,GDF-15水平越高。然而Khan等研究显示,509例叩EMI患者与633例非STEMI患者的血清GDF-15均值比较差异无统计学意义。

分析其中可能的原因,本研究心肌损伤组与非心肌损伤组患者血标本均在入院当天所取,患者仍处于病情急性期、不稳定期。本研究结果显示在危重病患儿的急性期,心肌损伤组GDF-15水平明显高于非心肌损伤组,说明GDF-15水平对危重症患儿心肌损伤程度的判断有重要价值。因此GDF-15作为较新的急性心肌缺血损伤的生化指标可作为危重症患儿心肌损伤检测的合适指标之一。本研究结果显示,GD715与cTnI存在独立相关性。GDF-15水平随着t·TnI水平的升高而升高,呈线性相关,这与有学者在一组关于心衰患者的研究中报道一致[1s]。提示GDF-15能准确诊断心肌损伤程度,且在诊断心肌损伤程度时与dnI的诊断程度具有很好的一致性。但是否GD15的分泌有助于心肌对抗压力负荷、抗心室肥大、有心脏保护作用,有待于进一步研究。如果有心脏保护作用,其诱发因素和作用途径又是什么,在心脏受到缺血损伤、压力负荷时GDF-15的保护作用怎样表现,都值得进一步探讨。GDF-15分别结合cTnI等指标,可以加强这些指标对各组患者心肌损伤程度的判断。(1)GDF-15发挥的作用可能不同于这些指标在心血管疾病中的参与机制,而是通过一种全新的内在机制发挥作用;(2)GD15就是发挥目前所揭示的对抗心肌损伤、对抗心肌压力负荷的作用,但其对心肌损伤、心肌压力负荷的提示意义更强,发挥的保护作用也更强。基于以上2点,GDF-15能够为心肌损伤的危重病患儿预测病情提供信息。总之,GDF-15已显示出在心肌损伤中的潜在价值。在不久的将来,GD⒎15在心血管疾病中必将扮演重要角色,GDF-15作为心血管疾病领域的一种崭新的生物标记物无疑会受到越来越多的关注,更值得进一步深入研究。

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