小儿病毒性疾病的药物治疗

　　作者：鲁继荣,乔红梅　　作者单位：吉林大学第一医院，吉林长春 130021

　　【关键词】 病毒

　　病毒性疾病是目前世界上发病率最高的疾病，其传播性强，严重威胁着人类尤其是儿童的健康和生命。如20世纪80年代发现的艾滋病(AIDS)，2003年曾引起全球恐慌的非典型肺炎(SARS)以及目前正在出现的禽流感，都具有高度传播性、高致死率及尚无有效治疗药物的特点。因此抗病毒药物的研究已成为当今国际研究的热点之一。

　　1 抗病毒药物的分类

　　1.1 按结构分类

　　(1)三环胺类：金刚烷胺、金刚乙胺等;(2)焦磷酸类：膦甲酸等;(3)蛋白酶抑制药(多肽类似物)：沙喹那韦、利托那韦、吲哚那韦、奈非那韦等;(4)核苷类药物：阿昔洛韦、拉米夫定、利巴韦林、齐多夫定等;(5)其他：地拉韦定、甘草甜素、干扰素、奈韦拉平以及反义寡核苷酸类等。

　　1.2 按作用分类

　　(1)抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药物：吲哚那韦、奈非那韦、地拉韦定、奈韦拉平等;(2)抗巨细胞病毒药物：膦甲酸钠、更昔洛韦等;(3)抗肝炎病毒药物：干扰素、单磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、甘草甜素等;(4)抗疱疹病毒药物：阿昔洛韦、伐昔洛韦、法昔洛韦、阿糖腺苷等;(5)抗流感及呼吸道病毒药物：金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、反义寡核苷酸类等。

　　2 各种抗病毒药物的作用特点

　　2.1 化学药物

　　2.1.1 核苷类药物

　　(1)利巴韦林(三氮唑核苷、病毒唑)：属于广谱抗病毒药，可抑制多种DNA和RNA病毒核酸的合成，阻止病毒复制。它对甲、乙型流感病毒(Influ)、副流感

　　鲁继荣(1943.3～)，男，现为吉林大学第一医院儿科教授，博士生导师。获国务院特殊津贴。1981年获硕士学位。主要研究方向为小儿呼吸道感染性疾病和哮喘。发表论文120余篇，著作14本。承担国家自然科学基金等课题8项。获卫生部等科研奖励9项。现任吉林省儿科学会主任委员，全国儿科呼吸学组委员，全国儿童哮喘协作组副主任委员，全国佝偻病防治协作组专家委员会委员，东北三省儿科呼吸学组主任委员，吉林省医学会理事会理事，长春市医学会理事会理事，中华预防医学会吉林省妇幼保健委员会副主任委员，长春市儿科学会主任委员，吉林省儿科研究所名誉所长。《中华儿科杂志》、《临床儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《吉林大学学报(医学版)》、《中国妇幼保健杂志》、《吉林医学》和《中国实验诊断学》编委。Email: lujirong1103@yahoo.com.cn。病毒(PIV)、腺病毒(ADV)、 呼吸道合胞病毒(RSV)、疱疹病毒、麻疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等均有疗效。2003年SARS流行时将利巴韦林与甲泼尼龙联合应用，有一定疗效[1，2，3]。一般用量为每日10～15 mg/kg，重症每日30～40 mg/kg，分2次注射，亦可以雾化吸入给药。口服用药不良反应少，偶有消化道反应、头晕、皮疹，大剂量静脉给药可引起白细胞减少、贫血、免疫抑制及肝功能异常。

　　(2)阿糖腺苷：抗DNA病毒药，对单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒、丙型肝炎病毒(HCV)等多种DNA病毒有显著抑制作用，亦可用于艾滋病并发带状疱疹、水痘、慢性乙肝的治疗，外用可治疗疱疹性角膜炎。副作用包括神经系统不良反应，可出现共济失调、肌痛等，亦可引起恶心、呕吐、腹痛及骨髓抑制，停药后可恢复。

　　(3)阿昔洛韦(无环鸟苷，ACV)：为合成无环核苷类，属于抗DNA病毒药物，是一种重要的广谱抗病毒药物，主要用于治疗单纯疱疹病毒(HSV)脑膜炎，皮肤HSV感染、疱疹性角膜炎、生殖器疱疹。由于其对水痘带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒及乙肝病毒有一定作用，亦可用于其治疗。剂量为20～30 mg/(kg•d)，分3次静脉滴注，可连续应用1～2周。副作用有腹泻、头痛、恶心、呕吐等，亦可出现皮疹、荨麻疹和发热等过敏症状，还可致肝酶和肌酐升高、白细胞减少、贫血，中性粒细胞减少症时应慎用。

　　(4)更昔洛韦(丙氧鸟苷，GCV)：为抗DNA病毒药物，可在病毒胸苷激酶和细胞激酶作用下转化为活化的三磷酸型，活化型GCV在感染细胞的浓度比非感染细胞高100倍，并能在细胞中持续存在数天，它是儿童严重巨细胞病毒(CMV)感染的一线用药，且不易产生耐药性。口服吸收差，主要用于静脉注射，剂量：感染期治疗每日10 mg/kg，静脉滴注，可连用14 d。副作用：骨髓抑制可引起粒细胞、血小板下降，停药后可恢复;其他副作用包括消化道反应、皮疹、发热、心律失常等。

　　(5)万乃洛韦(伐昔洛韦，VCV)：抗DNA病毒药，是ACV的1缬氨酸酯，该药新近获准用于带状疱疹和复发性生殖道HSV感染。口服易于吸收，吸收后分布广泛，以消化道、肾、肝、淋巴结、皮肤中浓度为高。儿童的药代动力学和安全性研究尚未完成，预计儿童能很好耐受。副作用包括头痛、恶心、呕吐、腹泻等。

　　(6)泛昔洛韦(法昔洛韦，FCV)：属于抗DNA病毒药，是嘌呤核苷类似物，最近获准应用于带状疱疹和复发性生殖道HSV感染，成人治疗疱疹剂量为每次0.5 g，3次/d，连用7 d;复发性生殖道疱疹每次0.125 g，2次/d，连用5 d。副作用为头痛和恶心，儿童用药尚未进行评估。

　　(7)拉米夫定(LAM)：是一种嘧啶核苷类似物，主要通过掺入新合成的病毒DNA中，使DNA链延长终止，还可竞争性抑制病毒DNA聚合酶，主要适用于慢性乙型肝炎患者，急性肝炎一般不用，口服能迅速吸收。儿童剂量2～12岁为3 mg/(kg•d)，12岁以后用成人量100 mg，1次/d。用药期间应监测肝功能、血常规，治疗1年无效应停药。

　　(8)其他：阿糖胞苷主要用于CMV感染，其0.1%滴眼剂用于治疗角膜炎;叠氮胸苷：抗HIV药物，对早期艾滋病毒感染和AIDS相关综合征有效;2’, 3’双脱氧胞苷、2’, 3’双脱氧腺苷、2’, 3’双脱氧肌苷均为抗AIDS药物，儿科少用。

　　2.1.2 近几年新发现的核苷类抗病毒药物

　　(1)Alovudine(3’脱氧3氟胸苷、MIV310、FLT等)为嘧啶核苷类似物，在体外有很强的抗耐核苷类逆转录酶抑制剂(NRT1)的HIV1病毒作用，包括耐齐多夫定的HIV[4]。

　　(2)恩曲他滨：于2003年7月首次在美国获准上市。为新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV1、HIV2、乙型肝炎病毒(HBV)均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化为具有细胞活性的5’三磷酸盐，5’三磷酸盐通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链终止，从而抑制HIV1逆转录酶和HBVDNA聚合酶活性。

　　(3)阿德福韦双异戊酰氧甲酯(Adeforirdipivoxil，简称ADV)是一种新非环核苷类似物的抗HBV的药物。2002年9月经美国FDA批准在美国上市，是继拉米夫定后的另一个口服抗HBV药物。ADV属于单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，临床前抗病毒研究表明，ADV在体内和体外对HBV、鸭乙型肝炎病毒(DHBV)、美洲旱獭肝炎病毒(WHV)以及对拉米夫定等其他抗HBV病毒出现变异株的HBV均有很强的抗病毒活性。

　　(4)恩替卡韦(entecavir，BMS200475)是一种新型碳环2’脱氧鸟苷酸类似物，是目前最有效的抗HBV药物。恩替卡韦在目前的研究中没有发现病毒耐药性。有研究发现，恩替卡韦是鸭肝细胞中感染的DHBV的有效抑制剂，并且具有很好的耐受性[5]。

　　(5)西多福韦：属于广谱抗病毒药，可抑制多种DNA病毒，临床上用于治疗HSV1型和2型、水痘带状疱疹病毒、CMV、EB病毒、人乳头瘤病毒感染。优点是半衰期长，可减少服用药次数。副作用明显，常见的是粒细胞减少和不可逆性剂量依赖性肾毒性。有关儿童应用的药代动力学和安全性尚未进行研究，儿童病例应用要极其慎重。

　　(6)阿德福韦：为广谱抗病毒药，属于嘌呤核苷类似物，用于治疗慢性乙型肝炎、AIDS、疱疹病毒感染、ADV等，对拉米夫定、泛昔洛韦耐药者有效。副作用主要为肾毒性和干扰毒碱代谢，对儿童的药代动力学和安全性研究处于Ⅰ期阶段。

　　2.1.3 金刚烷胺类药物

　　(1)金刚烷胺：属于抗RNA病毒药，通过阻止病毒脱壳及核酸释出而抑制病毒复制，主要用于治疗和预防甲型Influ的感染。口服吸收完全，药物在鼻腔分泌物、唾液、肺中分布较多，儿童剂量为1～9岁3～4 mg/(kg•d)，每日剂量不超过150 mg，9岁以上200 mg/d，分2次口服，连用3～5 d。副作用包括嗜睡、乏力、焦虑、共济失调、心力衰竭、体位性低血压、白细胞减少、皮疹等。

　　(2)金刚乙胺：属于抗RNA病毒药，针对甲型Influ，副作用小，国内很少应用。

　　2.1.4 磷甲酸钠(PFA) 为非核苷类抗病毒药，可抑制DNA和RNA的合成，它对CMV、水痘带状疱疹病毒、乙型、丙型、丁型肝炎病毒、Influ、HIV以及乙型脑炎病毒均有抑制作用。口服吸收差，必须静脉给药，体内分布广泛，分布于脑脊液、骨、肾、肺、心脏等，由尿中排出。不良反应为肾毒性，亦可有贫血、低钙、高磷血症、血栓性静脉炎、发热、头痛等。

　　2.1.5 双嘧达莫(潘生丁) 为抗血小板药物，对DNA及RNA病毒有抑制作用，用于治疗小儿病毒性上呼吸道感染及麻疹并发的咽喉炎等。

　　2.1.6 神经氨酸酶(NA)抑制剂 NA是流感病毒表面的糖蛋白，能促进病毒从细胞中释出和在呼吸道播散，NA抑制剂使病毒扩散受到抑制，对甲型及乙型Influ均有效，目前获准用于临床的 NA抑制剂包括扎那米韦和奥司他韦，其中奥司他韦(达菲)已在我国被批准使用。有学者研究证实在发病早期(36 h内)应用奥司他韦可以缩短病程平均1.5 d，病情严重程度减轻，发生并发症的机会减少40%，可快速缓解流感症状[6，7]。Kaiser等[8]的研究发现奥司他韦可减少流感患者抗生素的使用率，但有的学者[9]研究发现少数甲型流感患者对奥司他韦可产生耐药性。儿童推荐剂量每次2 mg/kg，2次/d，连用5 d，应在起病后36～48 h内早期使用。该药口服安全，不良反应轻微，包括恶心和呕吐，症状为一过性，其他不良反应还有失眠、头痛、头晕、腹泻、鼻塞等[10]。此外，有研究证实，扎那米韦可减少禽流感病毒向肺组织的扩散，完全阻止病毒向脑组织扩散，可以用于治疗禽流感病毒感染的哺乳动物，降低病死率，奥司他韦亦可有效的治疗禽流感H5N1和H9N2感染的小鼠[11]。

　　2.2 干扰素

　　干扰素(IFN)是病毒等干扰素诱生剂作用于机体某些细胞后所产生的一类糖蛋白，具有广泛的抗病毒活性，根据其抗原特异性和分子结构，将IFN分为α、β、γ、ω四种类型，其中以α和γ在临床上应用最为广泛。αIFN是辅助T细胞I型的产物，它可抑制DNA和RNA病毒的合成。用于治疗慢性乙型、丙型、丁型病毒性感染、小儿病毒性肺炎、带状疱疹、尖锐湿疣及艾滋病等，气雾吸入及滴鼻治疗病毒性上呼吸道感染、流感疗效好，不良反应包括发热、寒战、乏力、肌痛、关节酸痛，偶有消化道反应，部分病人可有白细胞和血小板减少，其他不良反应包括脱发、心动过速、皮疹、高血压、精神异常及肾功能改变等。

　　2.3 被动免疫治疗

　　2.3.1 抗体被动免疫

　　(1)输血或新鲜血浆：血液和新鲜血浆中含有多种抗体，对病毒感染起到辅助治疗作用。2003年SARS流行期间，亦有人将恢复期患者血清输注给患者取得一定治疗作用。用量为5～10 mL/kg，每周2～3次，目前已逐渐被静脉应用丙种球蛋白(IVIG)取代。

　　(2)免疫球蛋白：用健康成人血浆制备特异性或非特异性免疫球蛋白，主要含有IgG和少量其他球蛋白，可用于病毒性疾病的防治，在儿科可用于治疗病毒性肺炎、脑炎以及艾滋病等。2003年SARS流行期间，免疫球蛋白被用于SARS的治疗[12]，连用5 d，亦可以1～2 g/kg，单次给药，也可与其他抗病毒药物联合应用。

　　(3)高效价特异性抗体：是经过免疫后的动物或人的血清进一步纯化而成，特异性抗体含量高，作用机制主要是通过抑制病毒吸附敏感细胞从而阻止感染。近年来，单克隆抗体治疗具有较强的病原体特异性，不影响正常的组织和细胞，相对比较安全。目前随着人源抗体技术的发展，已完全克服鼠源抗体的免疫原性问题，使其应用于临床治疗成为可能。目前已有人将乙肝高效价特异性抗体用于乙肝的防治，抗CD4+细胞抗体治疗AIDS，肠道病毒免疫球蛋白防治婴幼儿肠道感染，取得了一定效果。在SARS流行期间，香港和北京的有些医师用恢复期病人的血清治疗重症患者，获得了较好疗效，提示抗SARS人源抗体可用于SARS感染的被动免疫治疗。

　　2.3.2 细胞被动免疫 细胞免疫在病毒的清除过程中起着主导作用，存在细胞免疫缺陷的患儿易感染多种病毒。输入淋巴细胞，尤其是特异性淋巴细胞可防治病毒感染，目前常用的疗法包括：①淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)回输法，用于慢性乙型肝炎等病毒感染性疾病;②在体外将自身淋巴细胞激活后回输体内，用于慢性病毒感染患儿存在细胞免疫缺陷体内激活过程障碍不能清除病毒时;③用于骨髓移植后的CMV感染，在骨髓移植病人，可将大量增殖的骨髓移植供体的CMV特异性T细胞输给骨髓移植受体，使患者获得抵抗CMV感染的能力。

　　2.3.3 免疫调节药物

　　(1)ILII：ILII是由淋巴细胞产生的糖蛋白，主要由辅助T细胞分泌，它是一种淋巴因子，是淋巴细胞对抗原或丝裂原刺激后发生增殖后产生的，它具有抗病毒的作用，其剂型分为1万u、5万u，10万u等。临床主要应用于HBV感染、AIDS、CMV感染等，我们曾用于辅助治疗病毒性肺炎，剂量为1万u/次，1次/d，肌内注射;或5万u，1次/d，静脉点滴，疗程3～5 d，可以改善症状，缩短疗程。此外，亦有人试用于治疗HSV感染及EB病毒感染。副作用包括发热、低血压、心律失常、心肌缺血或梗死、胃肠道症状、贫血、头痛等，其中以泌尿系统症状为常见。

　　(2)胸腺素：是人工合成的28肽化合物，为胸腺肽第5组分，能促进T细胞成熟，使细胞在被各种抗原或丝裂原激活后产生各种淋巴因子，如α干扰素、γ干扰素、ILII等，促进抗体生成并抑制干细胞凋亡，大剂量时能对抗严重肝病。

　　2.4 抗病毒基因治疗

　　随着分子生物学的飞速发展，基因治疗逐渐从实验研究走向临床应用，在病毒性疾病中基因治疗已取得较满意疗效。目前发展的抗病毒基因制剂包括反义核酸及核酶基因治疗，其他如干扰素转基因治疗、ILII转基因治疗、2’, 5’寡腺苷酸合成酶治疗、病毒抗原转基因治疗及自杀基因治疗等。

　　2.4.1 反义核酸 包括反义DNA及反义RNA，反义核酸进入细胞内可与病毒基因相结合，形成DNA/RNA或RNA/RNA杂合体，或形成三股螺旋结构，从而封闭DNA或RNA的复制及表达，也可激活内源性核酸酶裂解RNA，降解病毒。目前已开始应用的有治疗CMV、AIDS及Influ的反义核苷酸。

　　2.4.2 核酶 是一类具有酶催化活性的小分子RNA，长约30～50个核苷酸，可进行人工设计而合成。核酸能识别特异性靶RNA序列与之结合，在特异性位点切割降解靶RNA。将应用于临床的有抗HBV、HCV、HDV、Influ、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒等核酶。

　　3 抗病毒药物在儿科应用中需注意的几个问题

　　(1)正确诊断病毒性疾病。判断是否存在活动性病毒感染的常用指标包括：①特异性IgM阳性和(或)双份血清特异性IgG滴度增高4倍以上;②检测病毒标志如病毒颗粒、病毒抗原、复制型病毒基因;③病毒分离。其次需明确活动性病毒感染是否引起疾病。

　　(2)合理选择抗病毒药物。选择抗病毒药物需要注意：①轻症患儿不给予毒副作用大的药物;②不宜联合使用毒副作用相同的药物;③严格按照抗病毒治疗的适应症和药物的抗病毒谱用药。

　　(3)避免滥用抗病毒药物。应严格掌握用药适应症，避免滥用，否则不仅能造成经济上的浪费，亦会诱生耐药毒株。

　　(4)注意监测，及时处理毒副作用。

　　(5)应用时注意疗程，尽量避免长期应用。

　　(6)正确评估抗病毒药物的疗效。评价抗病毒药物有效的方法有：①病毒分离加蚀斑试验计算病毒含量;②病毒基因定性及定量分析;③病毒抗原定性及半定量分析。

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