窒息新生儿缺氧缺血性脑病研究新进展

　　作者：王彩华 姚丽萍 韩艳宾 张 宏 刘 冲 宋玉娥 作者单位：(包头医学院第一附属医院儿科，内蒙古包头 014010)

　　【关键词】 窒息 新生儿 缺氧缺血性脑病 研究新进展

　　2005年WHO资料显示，全球每年仍有400万新生儿死亡，与窒息相关者占23%[1]，欧美等发达国家，中高度新生儿缺氧缺血性脑病 (hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)的死亡和严重伤残率也高达53 %～61 %[2]，而发展中国家的状况远甚于此。因此，在今后相当长时间内，HIE的防治仍是新生儿医学面临的重要问题。近年来，随着分子生物学的发展，NICU的建立，HIE得到更进一步研究，本文对其病理、发病机制、检查诊断及治疗的主要进展作一综述。

　　1 病理改变

　　HIE病理基础是缺氧性脑病，基本病理改变是脑水肿和脑坏死。缺氧主要引起脑水肿及神经元坏死，缺血主要引起脑血管梗死及白质软化。武辉等[3 ]研究HIE患儿脑标本发现，HIE患儿均有不同程度星形胶质细胞 (AST)增生，其增生程度与HIE的发生、病程密切相关。其形态与功能的差异恰与神经细胞的病变及脑水肿的部位相一致，神经细胞病变越重、脑水肿越重的部位AST增生越重，说明HIE后AST的变化与神经元变化密切相关。

　　2 发病机制

　　HIE发病机制复杂，且尚未完全阐明。多数认为是多种机制综合作用的结果[4]。

　　2.1 体液因子的作用 (1)内皮素 (ET)与一氧化氮 (NO) 、内源性一氧化碳(CO)：近年发现，血管内皮分泌的ET和NO是一对相互关联、互相制约的血管舒缩因子。ET、NO分别可引起强烈缩和舒血管作用，窒息缺氧后，中枢神经系统合成和释放ET、NO增多，使 ET、NO两者间失平衡，损伤脑血管的舒缩功能。CO和NO一样是中枢神经系统的一种细胞间信使，在发挥神经递质功能上具有重要意义。(2)神经元烯醇化酶 (NSE)：NSE是近年发现的重要生物因子，主要分布于神经元。在正常体液中含量甚微，脑损伤时却明显增高，它反应神经系统某部位的损伤，作为神经元损伤的特殊标志，可用于判断新生儿HIE的发生及程度[5]。(3)β-内啡肽(β-EP)：β-EP是内源性阿片肽的主要成分，机体出现应激时，β-EP分泌增加，HIE患儿因机体处于应激状态，使HIE患儿血浆和脑脊液中增高。卢晓欣等提示β-EP可能参与窒息新生儿HIE的病理过程，尤其是脑水肿的产生。

　　2. 2 免疫因子的作用 目前研究认为，有多种细胞因子参与HIE发病。(1)肿瘤坏死因子(TNF)：TNF是由单核巨噬细胞产生的内源性细胞因子，具有双重生物学作用。一方面是机体免疫防御的重要递质;另一方面可参与机体的免疫病理损伤，是脑缺血再灌注损伤机制中的关键递质。其中TNF-α在脑缺血急性期加剧脑组织损伤。(2)转化生长因子β-1(TGFβ-1)：TGFβ-1是近年发现的重要生物因子，正常脑组织含量很低，有研究认为血清TGFβ-1的变化可反映HIE病儿脑损伤的严重程度，对估计脑损伤面积和疾病的预后有指导作用。(3)白细胞介素8、10(IL-8、IL-10)：IL-8主要由单核巨噬细胞产生的中性粒细胞活化肽。有研究表明，IL-8参与HIE，其血清水平的改变与病情严重程度呈正相关。IL-10是细胞免疫反应抑制剂，王有成等发现HIE急性期可致血清IL-10水平明显增加，可能是缺氧时的应激反应、对神经细胞的保护作用及增强免疫调节共同需要所致。

　　2.3 神经细胞凋亡 缺氧缺血性细胞凋亡的机制尚不明确，可能与自由基、NO、兴奋性氨基酸及钙超载等因素有关。武师润等[ 6 ]研究了环氧化酶2 (Cox-2)对HIE的作用，结果显示Cox-2在HIE中表达增强，表明Cox-2通过增强兴奋性氨基酸神经毒性作用、氧自由基的氧化作用引起神经元损害。

　　3 检查及诊断

　　3.1 血生化改变 王庆红等[7]，黄燕萍等[8]研究得出：不同孕龄胎盘和脐带均有S100b、NSE表达,脐血S100b、NSE作为围产儿HIE的标记物可能无特异性。有研究得出：窒息新生儿发展成中或重度HIE的尿中激活素A浓度增高，生后快速测定尿中激活素A浓度可能是确定窒息新生儿有无神经后遗症的一个重要指标[9-10]。

　　另外血清CK-BB[11]、IL-6[12]，尿液中尿酸/肌酐比值[13]，心肌肌钙蛋白[14]也是测定新生儿HIE严重程度的指标。总之,普遍认为对新生儿脑损伤诊断和疗效的判定不能依据单一指标,而应将病史、查体、实验室检查综合判定。

　　3.2 脑干诱发电位 徐琼等[15]研究1 215例患儿的脑干诱发电位，并对其异常的类型和程度进行分析。发现脑干诱发电位异常的检出率为47. 6 %，说明：脑干诱发电位有助于儿科疾病可能累及中枢神经系统及听力障碍的早期诊断和预后判断。

　　3.3 振幅整合脑电图(aEEG) 近年国外已推荐aEEG作为可疑HIE患儿的早期评估，有助于对HIE的严重程度进行分类及制定治疗计划，从而选择出最可能对特殊的神经保护措施(如亚低温疗法)有反应的HIE患儿。

　　3.4 常规头颅CT、磁共振成像(MRI)及氢质子磁共振波谱(1HMRS) 目前基层在内的大多医院，CT扫描在HIE的辅助诊断中仍有一定地位，但仅就生后早期进行头颅CT扫描有局灶性低密度就确定HIE的诊断和预后判断是不对的，放射科医生尤其应注意此点[16]。Liauw等[17]回顾性分析不同新生儿HIE的MRI，得出结论：T1、T2 MRI和弥散加权MRI相结合是检测足月儿新生儿早期HIE的最好指标。但价格昂贵，对镇静要求高，国内多数新生儿病房得不到广泛应用。有研究证实，在脑1HMRS中谷氨酸和谷氨酰胺和新生儿中、重度HIE呈正相关[18]。

　　4 治疗研究

　　目前临床无特效治疗。目前为止，HIE的治疗仍以稳定内环境的支持疗法为主，缺乏公认的安全有效的神经保护手段。要预防或减轻HIE，理论上应从以下方面着手：(1)保证脑血流供给和能量代谢需求;(2)对抗缺氧缺血性瀑布造成的神经细胞损伤;(3)恢复缺氧缺血区内残留的神经细胞功能;(4)调动机体内源性修复机制进行神经再生。虽然实验研究显示，钙通道阻滞剂、自由基清除剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、神经营养因子、血小板激活因子拮抗剂、腺苷、神经节苷脂GM1和促红细胞生成素等对新生未成熟脑具有保护作用，但新生儿临床研究的数据尚未得到证实。国内虽有多篇有关高压氧[19]、脑代谢激活剂[20]、纳洛酮[21]、小牛血去蛋白提取物治疗[22]、维生素C等临床报道，但缺乏有利的脑保护机理证据，加之无严格的随机对照研究设计，故其临床应用有待于进一步有效的循证医学证据加以明确。

　　亚低温是目前治疗HIE最有前途的措施[23]。亚低温的神经保护机制是多路径，多靶位的。目前国内外有3个大的临床多中心研究已经完成：(1)由新西兰Gluckman及英国Thoresen主持，包括新西兰等国25个中心;(2)由美国国立儿童健康和人类发育研究院(NICHD)Shankaran主持，包括美国15个中心;(3)由复旦大学儿科医院主持包括中国13个省市的16家医院。这3个多中心临床试验结果均证实亚低温能够降低中重度HIE的死亡率和远期伤残率。尽管越来越多证据表明，亚低温是治疗HIE最有前途的措施，但仍有许多问题尚需进一步的探讨。如亚低温开始时间、持续时间和降温方式的选择;脑损伤的程度、发生脑损伤的时间等对于亚低温的疗效也有重要的影响。这些问题都需通过循证医学手段，经多中心、大样本临床随机对照试验来解决，另外也需更远期(包括学龄期)预后和安全性评估，因此，目前尚不主张大规模临床推广。

　　总之，随着医学科学不断发展，特别是分子生物学的研究进展，从分子水平对新生儿HIE进行更深入的研究，将为新生儿HIE的防治带来更广阔的前景。

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