儿童嗜血细胞综合征3例

　　作者：王彩丽，吴娜 作者单位：贵阳医学院附院 儿科， 贵州 贵阳 550004

　　【关键词】 嗜血细胞综合征; 体征和症状; 诊断，鉴别

　　嗜血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS )又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)，是一组单核巨噬细胞系统反应增生性疾病。 HPS为临床少见病，2004年国际组织细胞协会(WGHS)修订了新的诊断和治疗方案。由于HPS进展快，病死率高，临床治疗病例较少，对其认识相对甚少。2005-2008年诊断HPS 3例，报道如下。

　　1 临床资料

　　例1，男，10岁，因发热伴皮肤黄染20 d入院。查体：体温37.4 ℃，神清，贫血貌，皮肤、巩膜黄染，全身皮肤散在分布大小不一的出血点，颈部扪及花生米大小淋巴结，质地中等，活动，无压痛。心、肺无异常，肝剑下5 cm、肋下3 cm，质韧，压痛，脾未扪及。实验室检查：血WBC 0.35×109/L，N 46.9%，L 29.6%，Hb 61g/L,血小板(PLT)10×109/L，核左移(+)，变异淋巴细胞(++)，网织红细胞0.3%;C反应蛋白(CRP)正常;谷丙转氨酶(ALT)510.8 U/L，谷草转氨酶(AST)625.8 U/L，总胆红素402.54 μmmol/L,直接胆红素367.63 mmol/L，间接胆红素34.91 mmol/L，三酰甘油(TG)5.98 mmol/L，总胆固醇(CHOL)5.44 mmol/L，总蛋白(TP)50.34 g/L，球蛋白14.51 g/L,乳酸脱氢酶(LDH)448.4 U/L;血清铁蛋白>1 650 mg/L,纤维蛋白原正常;EBV抗体、TORCH、肝炎全套均阴性;细胞免疫：T细胞升高(87.47%)，NK细胞下降(7.36%)。尿常规：胆红素(+++)，潜血(-)。骨髓细胞学检查：骨髓增生低下，吞噬细胞增生(占8%)，见吞噬幼红、幼粒、淋巴细胞及成熟红细胞，组织细胞占1%。诊断HPS。住院期间体温37.5～39.8 ℃，有牙龈出血，黄疸进行性加深，放弃治疗出院后死亡。

　　例2，男，7岁，因反复发热40 d入院。查体：体温37.5 ℃，神清，颈部扪及花生米大小淋巴结，活动、无压痛，心、肺、腹无异常，四肢关节无肿胀。实验室检查：血WBC 20.78×109/L,N 82.7%，L 12.9%，Hb 124Gg/L，PLT 443×109/L。血沉(ESR)50 mm/h,CRP 120.47mg/L，ALT 167.6 U/L,AST 210.58 U/L，LDH 371.98 U/L,羟丁酸脱氢酶(HBD)263.74 U/L，TG 1.35 mmol/L;ASO、抗核抗体(ANA)、抗dsDNA、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体均阴性。诊断：幼年特发性关节炎全身型(SoJIA)。予萘普生口服(0.125 g/次，2次/d)，3 d后出现剑突下疼痛，伴非喷射性呕吐。下肢皮肤出现针尖大小出血点，肝剑突下3 cm，肋下2.5 cm，质软。血WBC 13.57×109/L,N 73%，L 20%，Hb 110 g/L,PLT 116×109/L;ALT 3 670.40 U/L,AST 9 860.50 U/L,LDH 5 051 U/L，ESR 10 mm/h,TG 3.76 mmol/L,凝血功能异常。予保肝、输血浆等治疗。次日抽搐1次，双侧巴氏征(+)，脱水降颅压治疗，病情无好转,死亡。

　　例3，男，8岁，因发热3月余入院。查体：体温39.9 ℃，神清，贫血貌，皮肤无出血点，颈部扪及花生米大小淋巴结，活动，无压痛，心肺无异常;肝右肋下3 cm、剑突下2 cm，质韧，无压痛;脾肋下3 cm，质软，四肢关节无红肿。血常规：WBC 24.85×109/L，N 87%，L 8.2%，Hb 86 g/L,PLT 542×109/L;ESR 100 mm/h;CRP 110.44 mg/L,ALT 47.6 U/L,AST 47.6U/L,LDH 205 U/L,HBD 145.8 U/L;ANA、抗dsDNA、RF、CCP均阴性。诊断SoJIA。予布洛芬混悬液口服(每次5 ml/次，4次/d)。用药第3天复查肝功：ALT 143.3 U/L，AST 290.5 U/L，LDH 363.7 U/L，HBD 458.9 U/L，TG 1.12 mmol/L;凝血功能正常，予保肝治疗。用药第7天抽搐2次，高热，双下肢出现瘀斑，双侧巴氏征(+)。予静脉滴注丙种球蛋白治疗3 d，无好转，且出现鼻腔、消化道出血，放弃治疗后死亡。

　　2 讨论

　　HPS分原发性和继发性两型。原发性HPS，又称家族性HPS，1952年由Farquhar等报道，为常染色体隐性遗传病，90%为2岁以下婴幼儿，不排除成人发病，50%有阳性家族史，其发病与穿孔素基因、Munc134基因和Syntaxin11基因缺陷有关[1]。穿孔素基因是一种与T、NK细胞杀伤靶细胞有关的细胞蛋白质，能插入效应细胞膜中使其穿孔，激发和促进细胞毒T细胞、巨噬细胞自身凋亡。该基因突变，使细胞毒T细胞和巨噬细胞大量聚集，形成细胞因子风暴，从而导致发热、器官损害、激活巨噬细胞致嗜血现象。主要病理改变是在单核巨噬细胞系统发现良性淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象。受累器官为脾、淋巴结、骨髓和脑，还见于甲状腺、肺、心、肠和胰腺[2]。

　　继发性HPS 1975年由Chandra等首次报道，可分3型。(1)感染相关性HPS(IAHS)大多与病毒感染有关，尤其是EB病毒感染，也可由细菌、真菌、原虫等感染引起，是严重感染引起的强烈免疫反应，常发生于免疫缺陷者。IAHS的治疗方案与家族性HPS相同，目的在于抑制其难以控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性，同时应针对病原微生物治疗。细菌感染引起者预后相对较好，EBV所致者预后最差，其他病毒所致者病死率50%左右[3]。(2)肿瘤相关性HPS(MAHS),多见于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤，与前者相关的MAHS主要是急性淋巴细胞白血病治疗过程中出现的嗜血细胞增多，可能与继发感染有关;与后者相关的MAHS常为淋巴瘤的临床前表现，常掩盖淋巴瘤(尤其是EBV相关的淋巴瘤)的真实病情而被误诊为IAHS[4]。因此，对诊断为EBV相关HPS患者，应常规淋巴结活检排除恶性淋巴瘤。(3)其他原因的HPS，如巨噬细胞活化综合症(MAS)。MAS是幼年类风湿性关节炎、SLE等疾病的一种严重并发症，感染、药物、胃肠外营养可成为其诱因。近年来，有报道幼年类风湿性关节炎全身型患儿穿孔素功能缺陷，NK细胞功能丧失或降低与MAS的发病相关，有学者认为可能是由自身抗体(如冷凝集素、血小板相关抗体)介导的，治疗时兼顾原发病和抗感染，MAS病死率几乎为100% 。

　　HPS缺乏特异性实验室诊断，需根据病史及实验室检查综合判断，目前多按HPS2004诊断标准诊断：发热，脾大，外周血有2或3系血细胞减少，高三酰甘油血症和(或)低蛋白血症，骨髓、脾脏或淋巴结中发现吞噬血细胞作用，低NK细胞活性或NK细胞活性缺乏，低纤维蛋白原血症及可溶性白细胞介素-2受体水平升高，以上条件中符合5条即可诊断HPS。HPS需鉴别原发或继发性，由于基因检测未广泛开展，区分原发或继发性较困难，一般2岁前发病者多提示原发性HPS，8岁后发病者多考虑继发性HPS，2～8岁发病者根据临床表现和检查判断[3]。HPS需与恶性组织细胞病(MH)鉴别，MH的确诊需在骨髓中找到一定数量的异常组织细胞、吞噬性组织细胞及多核巨细胞。HPS真正鉴别有待恶性组织细胞克隆标记的确立[5]。

　　根据诊断标准，本资料中例1符合8条标准中的5条，诊断成立。未找到继发性的证据，但不排除暂不能检测的病毒，如微小病毒B19等感染后继发HPS，也不排除免疫功能低下时相关病毒抗体假阴性可能。例2及例3均为MAS，属继发性HPS，病情进展快，未能行骨髓等相关检查及治疗。

　　HPS病情凶险、进展迅速、病死率高，临床医生应提高对该症的认识及警惕性，遇到原因不明的血象两系或三系减低，伴肝脾淋巴结肿大者，及时行铁蛋白、凝血功能、细胞免疫、血脂、多部位多次骨髓穿刺等检查，以便及早诊治，改善预后。

　　【参考文献】

　　[1]Feldmann J.Munc 134 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Cell,2003(4):461-473.

　　[2]何政贤.儿童嗜血细胞综合征[J].新医学，2007(5)：338-341.

　　[3]盛光耀.儿童嗜血细胞综合征的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志，2008(3)：161-163.

　　[4]竺晓凡.小儿血液学[M].天津：天津科学技术出版社，2005：302-304.

　　[5]陈琴，刘勇，曾文,等.嗜血细胞综合征的骨髓像特征分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2007(1)：28-30.