新生儿窒息后选择性头部降温的实施和安全性研究

　　作者：林振浪 作者单位：温州医学院附属育英儿童医院 新生儿科，浙江 温州 325027

　　【摘要】 目的:评估选择性头部降温治疗围产期窒息后新生儿缺氧缺血性脑损伤的实施及其安全性。方法: 选取符合以下条件的新生儿：①孕周≥37周。②出生后首次动脉血气分析BD>15 mEq/L，或生后5 min Apgar评分<6分。③出生后6 h内出现临床神经系统症状和体征，随机分为亚低温组(n=40)和对照组(n=38)。亚低温组采用选择性头部降温方法，维持直肠温度于34～35℃, 持续72 h;6 h内常规应用苯巴比妥负荷量20～30 mg·kg-1，再用维持量5 mg·kg-1·d-1对症止痉治疗，予多巴胺5μg·kg-1·min-1，维持3 d。对照组维持正常体温，其他治疗相同。动态监测血压、心率、血气分析、血糖、电解质、心、肝、肾等功能。结果:两组各有40例和38例完成治疗;亚低温组直肠温度降至目标温度35℃所需时间为(55±20)min，治疗过程中心率平均下降至(105±6)次/min，对照组(140±11)次/min，两组差异有显著性(P<0.01);但两组平均动脉压保持在正常范围(45±5)mmHg;两组血肌钙蛋白-I、肝功能、肌酐、尿素氮虽有升高，两组比较差异无显著性(P>0.05)。 结论:对围产期窒息后新生儿实施选择性头部降温维持直肠温度于34～35 ℃是安全的，可应用于具有重症监护条件的新生儿病房。

　　【关键词】 窒息 围产期

　　Research on safety of mild hypothermia via selective head cooling in term neonates with perinatal asphyxia LIN Zhen-lang*, LIANG Zhi-qiang, CHEN Shang-qing, CHEN Xian-wei, ZHANG Zi-ying, Yu Hui-min, LIN Jin. *Department of Neonatology, Yuying Children's Hospital Affiliated to Wenzhou Medical College, Wenzhou, 325027

　　Abstract: Objective: To observe the potential side effects of the mild hypothermia and make a pilot study with regard to the clinical safety. Methods: Full term newborns who had 5 minute Apgar scores < 6 or first arterial blood gas BD > 15 mEq/L, and with the clinical signs of encephalopathy were enrolled within 6 hours after birth. Patients were randomized to receive mild hypothermia treatment via selective head cooling for a total of 72 hours or receive routine treatment as a control. All were started with a loading dose of 20～30 mg·kg-1 of phenobarbital, and 5μg·kg-1·min-1 of dopamine for 72 h. All newborns were monitored and analyzed for blood gas, electrolytes, blood glucose， troponin-I, serum creatinine, urea nitrogen, hepatic function and the hematological data. Results: A total of 78 patients (40 hypothermia, 38 control) completed the study. In the hypothermic group, it took an average of (55±20) min to cool the temperature down to the target level. The heart rates in the hypothermic group were significantly lower [(105±6)/min] than that of the control group [(140±11)/min] (P<0.01). However, the mean blood pressures were maintained (45±5) mmHg by the routine use of dopamine.There was no difference between the two groups for electrolytes, liver enzymes, blood urea nitrogen and creatinine levels, blood coagulation functions during 72 h period. Conclusion: The results suggest that mild hypothermia via selective head cooling in term neonates with perinatal asphyxia is relatively safe and can be used in a regular NICU setting, it does not aggravate cardiac, hepatic, renal, coagulation dysfunction.

　　Key words: perinatal, asphyxia;hypoxic-ischemic encephalopathy; newborn, Infant; induced, hypothermia

　　新生儿窒息所致缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)仍然是导致新生儿死亡的主要原因之一，至今尚缺乏有效的干预措施。在过去的20年中，HIE的预后没有显著的改善，存活者中25～30%有不同程度的精神神经后遗症[1]。各种新生动物研究表明，亚低温对缺氧缺血性脑损伤有一定的保护作用[2,3]，但关于新生儿如何实施亚低温以及治疗是否安全尚未见报道。本实验就选择性头部降温治疗足月新生儿HIE的实施及其安全性作初步研究。

　　1 资料和方法

　　1.1 对象 2000年7月至2005年6月温州医学院附属育英儿童医院住院新生儿，入选标准：①孕周≥37周。②出生后首次动脉血气分析示BD>15 mEq/L，或生后5 min Apgar评分<6分。③出生后6 h内出现临床神经系统症状和体征。住院期间发现有严重先天畸形或代谢异常的患儿排除在外。按入院日期奇、偶数，经家属知情同意后，随机分为亚低温组和对照组。入选病例共86例，每组有4例因多脏器功能衰竭或家属放弃治疗退出研究。78例完成研究，其中亚低温组40例，对照组38例，两组患儿治疗前基本情况差异无显著性(P>0.05)，见表1。

　　1.2 治疗方法 亚低温治疗组：患儿仰卧于德国Babytherm 8010远红外辐射台上，垫子设定温度为36 ℃，供新生儿背部加温，用颅脑降温仪SDL-V(长春天源科技发展公司生产)，将降温帽置于头部，由电脑自动控制维持在10 ℃，动态监测直肠温度(rectal temperature，RT)，维持直肠温度于34～35 ℃，持续72 h;停止头部降温后，自然复温，若12 h时体温仍低于36 ℃，给予远红外辐射复温。两组6 h内常规应用苯巴比妥负荷量20～30 mg·kg-1，再用维持量5 mg·kg-1·d-1对症止痉治疗，予多巴胺5μg·kg-1·min-1，维持3 d。对照组不进行亚低温治疗，维持正常体温，其余治疗相同。

　　1.3 检测指标 治疗中持续监测生命体征，包括心率(HR)、呼吸(RR)、血压和血氧饱和度等，动态检测血气分析、血电解质 Na+、K+、Cl-、iCa2+(Boche OMIN C)、血糖(blood sugar，BS，纸片法，美国强生公司)等。治疗72 h采血检测肌钙蛋白-I(troponin-I，德国Boehringer公司药盒，酶联法)、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)(日立7170A，碱性苦味酸法)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)(日立7170A，速率法)、凝血酶原时间(PT)、白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)(美国ACL6000，光学法)、血常规等。

　　1.4 统计学处理方法 计量数据进行正态分布检验，符合正态分布者以均数±标准差表示进行两样本的双侧t检验;非正态分布的以中位数表示，进行秩和检验;率的比较采用x2检验。

　　2 结果

　　2.1 一般情况 每组各有5例患儿出现呼吸衰竭，需要机械通气，平均通气时间为(4±1)d，没有患儿需要接受一氧化氮吸入治疗，两组比较差异无显著性(P>0.05)。两组患儿治疗过程中没有出现硬肿、呼吸暂停、心律失常。

　　2.2 体温变化情况 亚低温组直肠温度降至目标温度35 ℃所需时间为(55±20)min，直肠温度维持在(34.5±0.4)℃。治疗后复温至36 ℃所需时间为(300±50)min。对照组6 h后直肠温度维持在(37.0±0.5)℃。

　　2.3 安全性评价 患儿RT、HR和平均动脉压(MAP)变化见表2。亚低温组治疗过程中心率显著低于对照组，但平均动脉压稳定，维持在正常范围：(45±5) mmHg。患儿血气、电解质等变化见表3，治疗前两组血气分析、电解质检测结果差异无显著性(P>0.05);予碳酸氢钠、供氧、改善微循环等治疗后24 h代谢性酸中毒均可纠正;入院时两组血糖有不同程度升高，治疗后24 h血糖恢复正常。两组心脏、肝脏、肾脏、血液等功能检查结果见表4，亚低温组和对照组患儿血肌钙蛋白-I、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)均升高，提示有急性心肌和损害，但两组比较差异无显著性(P>0.05)，2周内恢复正常。亚低温组与对照组肝功能ALT分别有8例和7例升高，1周后恢复正常，两组比较差异无显著性(P>0.05)。凝血功能(PT、KPTT)亚低温组与对照组分别有3例和2例轻度延长，血小板(PLT)减少各有2例(70×109/L0.05)，1周后均恢复正常。

　　3 讨论

　　3.1 选择性头部降温的实施 大量的动物实验证实，缺氧缺血性脑损伤前出现发热(高温)会加重脑损伤，而缺氧缺血性脑损伤后或缺氧缺血过程中降低脑部温度则有明显的脑保护作用。目前国内外均正在进行亚低温治疗新生儿HIE的临床多中心研究[4]。选择性头部降温疗法是指采用人工诱导方法将体温下降2～5 ℃，以达到治疗目的。由于HIE的病理发展高峰在窒息后24～72 h，故短时降温不足以充分发挥作用。各种动物实验研究表明，缺氧缺血后6 h内给予持续72 h的亚低温治疗，神经保护作用显著，延迟治疗神经保护作用显著下降;合适的治疗则脑部温度可能在32～34 ℃之间[3]。目前的争论主要在于选择性头部亚低温是否能有效降低深部脑组织温度，达到与全身系统亚低温同样的神经保护作用。Tooley等[5]对HIBD新生猪进行选择性头部低温干预，并用温度探针直接测量脑温和肛温，发现深部脑温明显低于肛温，两者的温度阶差维持在3.4 ℃左右。Thoresen等[3]也得到相同的结果。提示人类采用选择性头部降温在维持体部合适温度的同时可降低深部脑组织温度，而少受全身系统低温的副作用。本研究患儿平均开始治疗时间在4 h左右，患儿均能在较短时间内将直肠温度降至目标温度34～35 ℃，与周文浩等[6]报告相比，降温至目标温度所需时间短，这除了与本地区缺乏完善的新生儿转运体系、患儿入院时体温较低有关外，还可能与我们采用维持降温帽在10 ℃可获得相对比较低的固定温度(与周文浩等采用伺服头部降温方法不同)有关，说明这种选择性头部降温方法有效可行[7]。由于缺氧缺血后颅脑温度微小的变化会引起不同程度的继发性脑损伤，高温会加重HIBD，对照组没有按照常规带类似的头盔，以防头部温度升高加重脑损伤。

　　3.2 亚低温安全性评估 作为一种治疗方法，必须考虑到其潜在的副作用。Thoresen等[8]观察亚低温治疗和复温时的心血管系统变化发现，亚低温治疗时平均动脉压升高，心率减慢;复温时血管扩张，有效循环血量减少，血压下降，心率加快。本研究结果显示，治疗过程中除心率平均下降外，患儿平均动脉压均正常稳定，未见心律紊乱;两组患儿血肌钙蛋白-I明显升高，但差异无显著性，表明窒息新生儿存在不同程度心肌损害，亚低温未明显加重心肌损害程度;治疗终止复温时亦未发现血压下降，这可能与我们复温时速度较慢、每小时小于0.5 ℃有关。

　　Guignard等[9]研究发现，新生儿体温降低2 ℃，则肾血流量减少，肾血管重吸收功能下降，说明未成熟肾脏对低温非常敏感。而Amess等[10]的病理研究发现，亚低温后新生猪的心、肺、肾、小肠无异常病理改变。在我们两组病例中，有急性肾功能损害表现，但两组患儿的肌酐、尿素氮比较差异无显著性，表明窒息后新生儿肾功能存在一定程度损害，而选择性头部降温对肾功能损害并未加重，这是否与我们常规使用多巴胺预防窒息和亚低温时血液动力学变化有关有待进一步研究。

　　窒息新生儿存在不同程度肝功能损害，亚低温是否加重肝功能损害本实验进行了探讨。结果显示两组患儿有ALT升高，但两组患儿比较差异无显著性，一周后肝功能复查自行恢复正常，估计肝功能损害与严重窒息低氧有关，亚低温无明显加重肝功能损害程度。同样，在本实验中两组患儿有2～3例出现血小板下降、凝血功能异常，但两组发生率没有显著性差别，估计与本身窒息低氧有关。

　　Azzopardi等[11]发现亚低温治疗期间，患儿代谢性酸中毒时间延长，血乳酸增高。本研究表明，两组患儿入院时均存在严重代谢性酸中毒，经碳酸氢钠和供氧等治疗，24 h后代谢性酸中毒均得到纠正，未发现代谢性酸中毒时间延长现象。Tasker等[12]研究新生鼠脑缺血模型发现，缺血后早期用亚低温或高碳酸血症调整代谢，可以促进ATP恢复，但两者合用则抑制ATP恢复，故应注意亚低温治疗时的酸碱平衡，尤其对于肺通气功能障碍高碳酸血症患儿需及时机械通气。本实验两组患儿各有5例因高碳酸血症进行机械通气，以维持正常酸碱平衡。

　　此外，无患儿发生新生儿坏死性小肠结肠炎、硬肿症、低血糖症、低钠血症。

　　综上所述，选择头部降温治疗新生儿HIE是一种可行的方法，在正规的NICU密切监护下，治疗中将体温维持在34～35 ℃不会加重窒息新生儿心、肝、肾脏及血液、代谢等功能损害，对窒息新生儿是安全的。

　　【参考文献】

　　[1] Vannucci RC, Perlman JM. Interventions for perinatal hy-poxic-ischemic encephalopathy[J]. Pediatrics,1997,100 (6):1004-1014.

　　[2] Gunn AJ, Gunn TR, Haan HH, et al. Dramatic neuronal rescue with prolonged selective head cooling after ischemia in fetal lambs[J]. J Clin Invest, 1997,99 (2):248-256.

　　[3] Thoresen M, Simmonds M, Satas S, et al. Effecive selective head cooling during posthypoxic hypothermia in newbom piplets[J]. Pediatr Res, 2001,49 (4):594-59.

　　[4] 邵肖梅, 王来栓. 温度对新生儿缺氧缺血性脑损伤的作用[J]. 实用儿科临床杂志,2005,20(8):721-723.

　　[5] Tooley J, Satas S, Eagle R, et al. Significant selective head cooling can be maintained log- term after global hypoxiaischemia in newbom piglets[J]. Pediatrics, 2002,109 (4):643-649.

　　[6] 周文浩, 邵肖梅, 张旭东, 等. 选择性头部降温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的初步评价[J]. 中华儿科杂志,2001,39 (4):198-201.

　　[7] Lin ZL, Yu HM, Lin J, et al. Mild hypothermia via selective head cooling neuroprotective therapy in term neonates with perinatal asphyxia: an experience from a single neonatal in-tensive care unit[J].Perinatol, 2006,26 (3):180-184.

　　[8] Thoresen M, Whitelaw A. Cardiovascular changes during mild therapeutic hypothermia and rewarming in infants with hy-poxic-ischemic encephalopathy[J]. Pediatrics, 2000,106 (1Pt 1): 92-99.

　　[9] Guignard JP, Gillieron P. Effect of modest hypothermia on the immature kidney[J]. Acta Paediatr,1997,86(10):1029-1033.

　　[10]Amess PN, Penrice J, Howard S, et al. Organ pathology fol-lowing mild hypothermia used as neural rescue therapy in newborn piglets[J]. Biol Neonate, 1998,73(1):40-46.

　　[11] Azzopardi D, Robertson NJ, Cowan FM, et al. Pilot study of treatment with whole body hypothermia for neonatal encephalopathy[J]. Pediatrics, 2000,106 (4): 684-694.

　　[12] Tasker RC, Sahota SK, Williams SR. Hypercarbia and mild hypothermia, only when not combined, improve postischemic bioenergetic recovery in neonatal rat brain slices[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2000,20 (3): 612-619.