经皮冠状动脉介入术患者的氯吡格雷抵抗和心血管事件

　　作者：杨帆　　作者单位：广西医科大学第四附属医院、柳州市工人医院心内科，广西 柳州 545005

　　【摘要】目的观察因急性冠脉综合征(ACS)行冠状动脉介入治疗(PCI)出现氯吡格雷抵抗及心血管事件的发生情况。方法：因ACS入院患者42例，予氯吡格雷负荷量300mg，继予75mg/d维持，在服用氯吡格雷前，服药后2h、4h、6h、24h、48h和服药后30d取血，测定ADP诱导的血小板聚集率，根据其抑制程度判断是否为氯吡格雷抵抗，观察氯吡格雷抵抗者心血管事件的发生情况。结果：给药后2h、4h、6h、24h、48h和30d时，氯吡格雷抵抗的发生率分别为59.5%、52.4%、38.1%、38.1%、47.6%和41.5%，16例24h时存在氯吡格雷抵抗者有3例出现心血管事件，虽未达统计学差异，但发生率明显高于无抵抗组。结论：PCI治疗的部分患者中存在氯格雷抵抗，并可能与心血管事件发生有关。

　　【关键词】 冠状动脉疾病,血管成形术,经皮,经腔冠状动脉,氯吡格雷

　　Abstract：Objective:To observe clopidogrel|resistant and cardiovascular event among patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).Methods:The 42 patients with acute coronary symptom (ACS) who underwent PCI were treated with clopidogrel (loading dose 300mg,followed with 75mg/d)，5μmol/L ADP-induced platelet aggregation was assessed before and 2h、4h、6h、24h、48h and 30d after clopidogrel treatment，observing the cardiovascular event among clopidogrel|resistant patients according to the inhibition of platelet aggregation.Results:The ratio of clopidogrel resistance was 59.5%、52.4%、38.1%、38.1%、47.6% and 41.5% at above|mentioned different times,cardiovascular events occurred in 3 patients among 16 patients with clopidogrel|resistance on 24h.Although there was no statistical difference among with and without clopidogrel|resistance two group,the ratio of clopidogrel resistance was much higher in clopidogrel|resistance patients than that of no clopidogrel|resistant patients.Conclusion:Clopidogrel|resistant may occur in some patients undergoing percutaneous coronary intervention and may relate with cardiovascular event after PCI.

　　Key words：Coronary artery disease;Angioplasty,transluminal,percutaneou coronary artery;Clopidogrel

　　急性冠脉综合征(ACS)是由于斑块不稳定，血栓形成，而产生的危重综合征。稳定斑块与抗栓治疗是目前攻克ACS的两大课题。氯吡格雷与阿司匹林联合已广泛应用于经皮冠状动脉介人治疗的抗血小板治疗。在这种治疗方案下，支架内血栓发生率下降至1%～2%。虽然抗血小板药物可降低缺血事件的发生率，但对其效果的“抵抗”持续出现。近些年来，国外文献报道氯吡格雷抗血小板作用存在个体的差异性，提出了氯吡格雷抵抗的概念，认为氯吡格雷抵抗可能导致不良血心血管事件发生增加。本研究旨在观察PCI患者氯吡格雷抵抗及临床不良事件的发生情况，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　研究对象为2007年1月至2007年12月间，入住我院心内科，临床诊断为ACS的42例患者，包括急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)、急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UAP)的患者。具有下列任一情况者被排除:①年龄:<18岁或>90岁;② 出血倾向:凝血酶原时间超过对照1.5倍或血小板计数<10×109/L;③中、重度贫血:血红蛋白(Hb)<90g /L;④并发疾病:合并恶性肿瘤、严重心力衰竭(NYHA Ⅳ级)、严重肝肾功能衰竭;⑤实验室检查:临床重要的实验室指标异常，包括转氨酶超过正常2倍以上、血肌酐>1.5 mg/dl或肌酐清除率<50 ml/min;⑥入院前已规律服用氯吡格雷者;⑦PCI后考虑病变血管血栓负荷重等原因而需要给予血小板膜糖蛋白GPII b/Ila受体阻滞剂治疗者;⑧24 h内曾行溶栓治疗的AMI患者。

　　1.2 方法

　　所有入选患者均常规服用阿司匹林100 mg/d，于冠状动脉介入操作前至少6h给予负荷量氯吡格雷300 mg(商品名:波立维，由杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司生产)，次日起服用维持量75 mg/d。患者入选后即刻经周围静脉抽血测定血小板聚集率，并于服药后2、4、6、24、48 h及术后30天应用比浊法测定二磷酸腺苷(ADP，浓度5μmol/L，北京赛科希德公司提供)诱导的血小板聚集率[采用美国产CHRONO|LOG型双道血小板聚集仪和中国河北白洋离心机厂生产的BFX4-320型低速自动平衡离心机]。

　　1.3 氯吡格雷抵抗的定义

　　本研究采用Paul的定义[1],用百分比计算血小板聚集率，使用5μmol/ L ADP作激动剂，计算基线值与使用氯毗格雷后最大血小板聚集的差值，血小板聚集抑制率(△A)=治疗前血小板聚集率(Apre)-治疗后血小板聚集率(Apost)，△A<10%时认为存在氯吡格雷抵抗;AA为负值即△A<0时，即治疗后血小板活性比治疗前增高，亦认为存在氯毗格雷抵抗。

　　1.4 观察指标

　　(1)服药2h、4h、6h、24h、48h、30d发生氯吡格雷抵抗的患者比例;(2)心血管事件发生情况：以24 h血小板抑制率为标准，将患者分为氯吡格雷反应组与抵抗组，分析两组患者不同时间段血小板抑制率变化，比较反应组与抵抗组心血管事件发生情况：包括猝死，复发缺血，再发心梗，急性、亚急性支架内血栓形成等。

　　1.5 统计学方法

　　采用SPSS 13.0软件对数据进行分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示;计量资料比较用独立样本的t检验。计数资料采用x2检验，组间比较用方差检验,所有显著检验均采用双侧检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　共入选42例患者，男34例，女8例,年龄43～88，平均(66.0±11.8)岁，有高血压病史者25例(59.5%)，糖尿病者10例(23.8%)，吸烟史19例(45.2%)，血脂异常者16例(38.1%),其中STEMI者13例，NSTEMI 4例，UAP 25例。

　　2.1 氯吡格雷抵抗发生率

　　给药后2h、4h、6h、24h、48h和30d时，氯吡格雷抵抗的发生率分别为25例(59.5%)、22例(52.4%)、16例(38.1%)、16例(38.1%)、20例(47.6%)和17例(41.5%)。

　　2.2 以24 h时血小板抑制率低于10%为标准，比较抵抗组与反应组心血管事件发生情况：两组患者一般情况比较无差异。

　　2.3 两组患者不同时间段血小板抑制率比较

　　2.4 心血管不良事件

　　26例反应者中无1例发生心血管不良事件，在16例氯吡格雷抵抗者中，3例(18.8%)出现心血管事件，其中1例[按最新的美国学术研究联合会(Academic Reserch Consortium，ARC)支架内血栓的定义]很可能为支架内有亚急性血栓形成，2例因复发性缺血，出现室颤，两组间比较P=0.094。

　　3 讨论

　　血小板激活在急性冠脉综合征(ACS)的发病中起着重要的作用，抗血小板治疗是抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而阻抑血栓形成。大规模临床研究证实，联合应用抗血小板抗凝对治疗ACS，防止血栓形成，改善治疗效果，提高生存率及生活质量有极大作用。氯吡格雷是一种吩噻吡啶类抗血小板药物，通过直接抑制ADP与血小板表面的受体结合，以及ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而起到抑制血小板聚集的作用，已经广泛应用于ACS及PCI术后的抗血栓治疗。虽然抗血小板药物可降低缺血事件的发生率，但出现氯吡格雷抵抗影响了疗效，其机制可能主要与个体差异有关，其他可能的机制包括P2Y12受体变异、受体数量增加、ADP释放增多或其它引起血小板激活途径上调及胰岛素抵抗等[2]。我们的资料显示，给予负荷方案治疗后2 h、4 h、6 h、24 h、48 h和30 d时，氯吡格雷抵抗的发生率分别为59.5%、52.4%、38.1%、38.1%、47.6% 和 41.5%;服药后24 h氯吡格雷抵抗的发生率与国外报道的发生率相似[3～5]，提示这些氯吡格雷抵抗可能与部分患者抗血小板治疗效果差并且导致严重临床后果有关。2003年德国Muller医生[6]在105例PCI病例中发现约5%的病人对氯吡格雷无反应，其中2例患者出现亚急性支架内血栓形成。在本研究中，26例反应者中无1例出现心血管事件，16例氯吡格雷抵抗者其中1例出现很可能是亚急性支架内血栓形成，2例因复发缺血导致室颤，虽然与反应组比较未达统计学差异，但发生率明显高于反应组，可能与本研究样本较小，随访时间较短有关，提示氯吡格雷抵抗可能导致严重临床后果，迄今为止，氯吡格雷抵抗与临床事件的相关性还没有得到大规模临床试验的证实，要得出公认的结论尚需要更长时间、大样本的临床观察来进一步研究明确。

　　【参考文献】

　　[1] Paul AG,Bliden KP,Hiatt BL,et al.Clopidogrel for coronary stenting: response variability,drug resistance,and the effect of pretreatment platelet reactivity[J].Circulation,2003,10 7(23):2908-2913.

　　[2]吴梅芳，陈良龙.氯吡格雷抵抗[J].心血管康复医学杂志，2006，15(1)：85-87.

　　[3] Lau WC,Gurbel PA,Watkins PB,et al.Contribution of hepatic cytochrome P 4503A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance[J].Circulation,2004,109(2):166-171.

　　[4] Jaremo P,Lindahl TL,Fransson SG,et al.Individual variations of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel[J].J Inter Med,2002,252(3):233-238.

　　[5] Soffer D,Moussa I,Harjai KJ,et al.Impact of angina class on inhibition of platelet aggregation following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention: do we need more aggressive dosing regimens in unstable angina? [J].Catheter Cardio Vasc Interv,2003,59(1):21-25.

　　[6] Muller I,Besta F，Schulz C，et al.Prevalence of clopidogrel non responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement[J].Thromb Haemost,2003，89(5):783-787.