心力衰竭的心肌能量代谢支持治疗

　　作者：王钢　　作者单位：广州军区广州总医院老年内科，广东 广州 510010

　　【关键词】 心力衰竭 充血性 能量代谢 冠状动脉疾病

　　多种心脏疾病，如冠状动脉疾病、扩张型心肌病等，通过引起心脏结构、功能及心肌能量代谢障碍，导致心肌舒缩功能障碍及心室病理性重构，最终发展至心力衰竭。目前慢性心力衰竭(CHF)的治疗方案包括硝酸酯类、β-肾上腺素能受体拮抗剂、利尿剂、强心甙及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等药物，而心肌能量代谢支持治疗由于改善心肌细胞的能量代谢及机械作功，正逐渐引起人们的重视。这种治疗策略有别于改善CHF机体血流动力学及阻断神经内分泌异常的病理机制，有望成为一种新型的CHF治疗手段。

　　1 心肌细胞的能量代谢概述[1]

　　在有氧代谢状况下，游离脂肪酸(FFA)氧化代谢提供大部分心肌能量，而碳水化合物的代谢只占心肌细胞能量来源的10%～40%。FFA被摄入心肌细胞后，通过肉毒碱-棕榈酰转移酶(carnitine|palmitoyl|transferase，CPT)Ⅰ和Ⅱ进入线粒体，经过β-氧化过程，最终生成ATP，来维持心肌细胞的机械作功。然而，在产生同等量ATP的条件下，FFA耗氧多于葡萄糖。因此，在有氧代谢产能的效率方面，葡萄糖氧化代谢优于FFA氧化代谢。同时，脂肪酸β-氧化中间代谢产物的蓄积可引起心肌舒张功能障碍，而葡萄糖氧化代谢可维持细胞的稳态、减少心肌缺血性损伤[2]。心力衰竭引起心肌局部儿茶酚胺及FFA浓度升高，抑制葡萄糖的有氧代谢，并增加心肌细胞中乳酸和质子的蓄积，进而抑制心肌作功。因而，能量代谢障碍在心力衰竭的病理进展中起着非常重要的作用[3]。

　　2 心力衰竭时心肌能量代谢支持治疗

　　心肌代谢支持治疗的核心机制是提高心肌能量代谢效率，以适应机体在心力衰竭时心肌做功的需求，从而维护心功能。这一治疗目标可以通过改善心肌细胞能量代谢的多个方面来实现，如促进心肌细胞内脂肪酸氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢，以减少能量代谢的氧耗代价，增加心肌能量代谢中产物或终产物，以促进心肌细胞能量的生成，以及增强心肌细胞机械-生物能量性耦合以提高心肌细胞做功等。这种能量代谢支持治疗并不影响血流动力学，因而有别于传统的抗心力衰竭药物，如硝酸酯类、钙离子拮抗剂、ACEI及β-肾上腺素能受体拮抗剂等[2～4]。

　　2.1 葡萄糖-胰岛素-钾盐(Glucose|insulin|potassium，GIK)

　　CHF时使用正性肌力药物儿茶酚胺及磷酸二酯酶抑制剂等，可增加心输出量、维持组织的充分灌注，但它们不利于心肌细胞的能量储备及减少产能氧耗。利用 GIK进行心肌细胞能量代谢支持治疗，可通过促进葡萄糖能量代谢来提高心肌能量代谢效率，从而改善心肌做功，同时避免了上述正性肌力药对心肌细胞的负作用，最终改善冠心病患者发生CHF[4,5]。此外，葡萄糖分解中间产物丙酮酸可增加心肌细胞的收缩做功;并改善CHF患者的血流动力学[5]。

　　值得提出的是有研究显示[6]，GIK作为急性心肌梗塞(AMI)时经皮冠脉内血管成形术(PTCA)的一种辅助治疗，可降低不伴有心力衰竭的AMI的死亡率，而对伴有心力衰竭的AMI患者，GIK的辅助治疗作用尚不确定。

　　2.2 脂肪酸β-氧化抑制剂：曲美他嗪(trimetazidine)

　　作为脂肪酸β-氧化代谢过程中关键酶-3-酮酰基辅酶A硫解酶(3-ketoacyl|coenzyme A thiolase，3-KAT)的抑制剂，曲美他嗪将 FFA氧化代谢转向葡萄糖氧化代谢，以提高心肌细胞的能量代谢效率和作功，从而改善心功能[7]。此外，心力衰竭时，肌细胞内 FFA浓度升高，导致心肌细胞线粒体内氧化磷酸化与电子传递过程解耦联，从而使心肌细胞有氧代谢效率降低、无效氧耗增加，加重心肌能量代谢障碍;而曲美他嗪可阻断FFA的这种解耦联作用，从而提高心力衰竭时心肌细胞的能量代谢效率[8]。

　　在伴糖尿病(DM)的冠状动脉疾病(CAD)患者体内，其无症状心肌缺血程度更重，其心肌缺血性代谢异常更为显著，因而更易发展至CHF。曲美他嗪可改善心肌能量代谢，增加心肌对缺血的抵抗力，从而减少冠脉慢性低灌注及反复心肌缺血带来的左心室功能降低，并改善那些伴有DM的缺血性心肌病患者的心功能，延缓心力衰竭的病理进展[9，10]。而Vtale等[11]的临床研究则显示，在其他标准抗缺血药物基础上，使用由美他嗪可能通过阻碍老年冠心病患者的病理性心室重构而改善左心室收缩和舒张功能。

　　2.3 肉毒碱-棕榈酰转移酶(CPT)抑制剂

　　CPT抑制剂可通过抑制脂肪酸进入线粒体进行β-氧化，将心肌细胞能量代谢由脂肪酸转为葡萄糖氧化代谢，从而提高心肌有氧代谢效率[12]。目前已发现的CPT抑制制有沛心达(perhexiline)及依托莫司(etomoxir)。

　　一项随机、双盲研究发现[13]，用沛心达可使经优化治疗的CHF患者重要预后参数-最大运动耗氧量(VO2 max)、生活质量及左室射血分数(LVEF)显著改善，而用药期间未发现沛心达的副作用，提示沛心达有望成为抗心力衰竭的一种辅助代谢支持治疗药物。

　　动物实验结果显示[14]，依托莫司可减轻由压力负荷过度的心肌肥厚性心力衰竭大鼠的左心室功能障碍;而一项针对 NYHA Ⅱ～Ⅲ级CHF患者的临床试验发现[15]，依托莫司可改善心力衰竭患者的LVEF、心输出量及临床状况，但这一研究结果尚待大规模临床研究证实。

　　2.4 左旋肉毒碱(L-carnitinc)

　　心力衰竭使心肌细胞内源性肉毒碱的水平下降;而补充外源性肉毒碱可在一定程度上维护心力衰竭患者体内缺血、缺氧下的心肌代谢和做功。左旋肉毒碱作为肉毒碱的活性形式，可能通过促进FFA转运至线粒体内进行β-氧化，并促进心肌细胞葡萄糖氧化代谢，来避免缺血局部过高浓度的 FFM对心肌细胞产生的氧化应激性损害。多中心随机双盲的左旋肉毒碱心脏超声Digitalizzata心肌梗塞研究(carnitine ecocardiografia digitalizzata infarto miocardico,CEDIM)试验结果显示[16]，除标准的心肌再灌注和 ACEI药物治疗方案以外，AMI后早期及随后长期使用左旋肉毒碱进行心肌代谢支持治疗，可能通过减少梗塞相关冠脉再通治疗后残留狭窄程度、限制心肌梗塞面积及提高梗塞灶心肌细胞的活力，来阻碍心肌梗塞后左心室重构及进行性扩张，显著降低心肌梗塞后左心室舒张期末容积及左心室收缩期末容积，从而维护AMI后心功能。

　　对通过阻断冠状动脉诱发心肌梗塞后发生心力衰竭的大鼠进行研究发现[17]，发生心力衰竭的大鼠左心室功能受抑、其对异丙肾上腺素的正性收缩反应减弱，其心肌细胞膜上β-肾上腺素能受体密度及基础腺苷酸环化酶活性减少。而丙酰左旋肉毒碱(propionyl L-carnitine,PLC)-肉毒碱的一种衍生物，可阻断上述心力衰竭大鼠心肌细胞内β-肾上腺素能受体信号通路的异常，从而减轻心力衰竭的程度。

　　2.5 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制剂

　　黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)是核苷酸的分解代谢酶，它以分子氧为电子受体，生成超氧阴离子，后者导致心肌机械一生物能量解耦合。而XO抑制剂可通过改善心肌机械-生物能量性耦合来提高相对能量需求减少时的心肌做功效率。对冠状动脉结扎诱发小鼠心肌梗塞后心力衰竭的研究发现，心肌梗塞造成心室收缩末容积(ESV)及舒张末期容积(EDV)增加，LVEF下降，其心肌细胞内磷酸肌酸向ATP(PCr/ATP的转化速率亦显著降低。XO抑制剂——别嘌呤醇或oxypuriol可使心肌细胞内PCr/ATP的转化速率恢复正常，而提高心肌能量代谢效率，并改善心肌梗塞后心室的舒缩功能[18]。

　　2.6 β-肾上腺素能受体拮抗剂

　　β-肾上腺素能受体拮抗剂可阻断慢性心力衰竭机体内交感神经的过度兴奋，而延缓慢性心力衰竭的病理进程。此外，研究发现[19]，冠心病引起的慢性心力衰竭(NYHA分级Ⅲ，LVEF≤35%)患者应用 β-肾上腺素能受体拮抗剂——卡维地络，能减少心肌细胞对 FFA的摄取而提高心肌细胞代谢效率，同时增加其LVEF、改善CHF患者的心功能及预后。

　　2.7 其他[4]

　　心力衰竭时生物能量信号通路障碍;其心肌细胞内 ATP 及磷酸肌酸盐(creatine phosphate，CP)水平降低;是心功能抑制的重要原因。作为细胞能量储备的CP水平下降与心肌细胞存活和舒缩功能恢复之间存在密切关系，CP进入细胞内维持ATP储备，并且发挥抑制磷酸脂酶、稳定心肌细胞膜及抗过氧化损害的作用;辅酶Q10为线粒体内电子传递的载体，在氧化磷酸化中发挥重要作用，参与 ATP的生成而改善心肌细胞能量代谢;而1，6-二磷酸果糖可促进磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性而产生ATP，从而达到心肌代谢支持作用。此外，天冬氨酸通过提供心肌细胞氧化磷酸化的能量代谢底物而产生心肌代谢支持作用，而奥马曲拉(omapatrilat)可通过保护心肌内腺苷酸激酶及肌酸激酶的催化活性，来保持心肌细胞内 ATP的水平[20]。

　　3 结语与展望

　　综上所述，能量代谢障碍在心力衰竭的病理进展中扮演着重要的角色，而通过提高心肌能量代谢的效率，以适应病理状态下心EW功的能量需求，成为心力衰竭的一个重要治疗方向。该方面的研究进展，将为临床上心力衰竭的治疗带来新的希望[20]。

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