阿霉素心脏毒性中心肌细胞凋亡发生机制及抗凋亡的研究进展

作者：刘微　 阳冠明    作者单位：530021 南宁 广西医科大学第一附属医院（刘微 阳冠明） 　　【关键词】  阿霉素;心肌细胞;细胞凋亡

　　阿霉素（adriamycin，ADR）属蒽醌类抗肿瘤抗生素，具有抗瘤谱广，抗瘤作用强等特点，在临床上广泛用于治疗多种恶性肿瘤。但是，ADR对心脏具有毒性损伤作用。细胞凋亡（apoptosis）在多细胞生物的个体发育和机体内稳态平衡的维持中起重要作用。细胞凋亡规律一旦失常，机体将出现病理现象。近年来，越来越多的研究结果表明，ADR诱导心肌细胞凋亡在其对心脏毒性损伤中起重要作用。本文就ADR诱导心肌细胞凋亡发生机制及抗ADR诱导心肌细胞凋亡的进展综述如下。 　　　　1 ADR诱导心肌细胞凋亡发生机制     　　1.1 Fas/Fas L途径 Fas是位于细胞膜上死亡受体（death receptor）之一，属肿瘤坏死因子受体（tumor necerosis factor receptor）家族成员，它与其特异性死亡配基Fas L结合，启动细胞凋亡。ADR通过Fas/Fas L途径诱导心肌细胞凋亡［1，2，3］ 。ADR诱导心肌细胞膜的Fas、Fas L蛋白表达增加，Fas与Fas L结合，通过Fas蛋白分子中的死亡结构域（death domain）的结合，激活胱天蛋白酶-8（Caspase-8）酶原而活化Caspase-8，由此启动Caspase级联反应，最终激活凋亡效应酶Caspase-3，致心肌细胞凋亡。

　　1.2 线粒体途径 ADR致心肌细胞线粒体功能障碍在其诱导心肌细胞凋亡中起重要作用［4，5，6，7］ :ADR致心肌细胞的线粒体膜通透性转运孔（mitochondrial permeability transition pore）开放、线粒体膜电位（mitochondrial mem-brane potential）降低，以致线粒体的细胞色素C释放到胞浆，细胞色素C与胞浆中的凋亡蛋白酶激活因子-1（apop-totic protease activating factor-1）、ATP（三磷酸腺苷）/dATP（三磷酸脱氧腺苷）和Caspase-9酶原结合组成凋亡复合体（apoptosome），使Caspase-9酶原自我激活而启动Caspase级联反应，最终激活凋亡效应酶Caspase-3，而致心肌细胞凋亡。    　　1.3 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein ki-nase，MAPK）途径 细胞外信号调节蛋白激酶（extracel-lular signal-regulated kinase，ERK）分为ERK1 和ERK2 ，统称为ERK1/2 ，以及C-jun氨基末端激酶（C-jun N-termi-nal kinase，JNK）、P38 MAPK属MAPK家族成员，这些酶的激活与细胞凋亡有关，是通过调控转录因子、转录共激活因子发挥作用的。ADR通过活化心肌细胞的ERK1/2 、JNK、P38 MAPK途径诱导心肌细胞凋亡［8，9，10，11］ :ADR通过活化心肌细胞的ERK1/2 、JNK、P38 MAPK而激活转录因子活化蛋白-1（transcriptional factor-activator-protein-1），进而通过调节Bcl-2（Bcell lymphoma/leukemia2，Bcl-2）家族成员表达，表现为抑制抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL 表达，诱导促凋亡基因Bax表达，而致心肌细胞凋亡;活化心肌细胞的P38 MAPK而抑制转录共激活因子P300 表达，进而抑制抗凋亡基因Bcl-2表达，致心肌细胞凋亡。    　　1.4 P53 途径 野生型P53 基因是一种抑癌基因，其基因编码的P53 蛋白是一种DNA结合蛋白，该蛋白在细胞周期的G1期发挥检查点功能，负责检查染色体DNA是否有损伤，一旦发现有损伤的DNA，就阻止细胞进入下一周期，并启动DNA损伤修复机制，如果修复失败，则启动细胞凋亡机制，致细胞凋亡。Shizukuda等［12］ 用ADR处理P53 基因敲出小鼠、野生型P53 基因小鼠，发现野生型P53 基因小鼠心肌细胞凋亡数量明显高于P53 基因敲出小鼠;Youn等［13］ 用ADR作用于H9c2心肌细胞，发现P53 蛋白表达增加、心肌细胞凋亡增加，并且不被Caspase抑制剂所影响，提示ADR通过P53 基因途径诱导心肌细胞凋亡，且是不依赖Caspase的。    　　1.5 神经酰胺信号通路 神经酰胺是神经鞘磷脂酶作用于神经鞘磷脂产生的一种调节细胞活动的第二信使，其通过激活P53 基因表达、JNK活性等导致细胞凋亡。Delpy等［14］ 用具有膜渗透性神经酰胺类似物C2-神经酰胺作用于大鼠的心肌细胞，以增加心肌细胞内神经酰胺，发现细胞内神经酰胺增加致细胞凋亡，用ADR作用于大鼠心肌细胞，发现细胞内神经酰胺增加致细胞凋亡;Andricu-Abadie等［15］ 用ADR作用于大鼠心肌细胞，发现ADR诱导细胞的神经鞘磷脂酶活性增加使细胞生成神经酰胺增加致细胞凋亡。提示ADR通过神经酰胺信号通路诱导心肌细胞凋亡。    　　1.6 转录因子GATA-4途径 转录因子GATA-4属GATA-4家族成员，是抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL 的上游活化因子。Kim等［16］ 用ADR作用于大鼠心肌细胞，发现ADR抑制转录因子GATA-4表达致细胞凋亡，而用腺病毒转染心肌细胞表达GATA-4可拮抗ADR致心肌细胞凋亡;Aries等［17］ 及Kobayashi等［18］ 用ADR作用于大鼠心肌细胞，发现ADR抑制转录因子GATA-4表达，使抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL 不能活化，从而不能发挥抗凋亡作用，致心肌细胞凋亡。提示ADR通过转录因子GATA-4途径诱导心肌细胞凋亡。     　　2 抗ADR诱导心肌细胞凋亡的进展     　　ADR诱导心肌细胞凋亡在其对心脏毒性损伤中起重要作用。抑制ADR诱导心肌细胞凋亡是防治ADR对心脏毒性损伤的重要措施，而抑制ADR诱导心肌细胞凋亡的途径或通路是抑制ADR诱导心肌细胞凋亡的重要措施。2.1 Fas/Fas L途径 粒细胞集落刺激因子（granulocyre colony-stimulating factor）［19］ 抑制ADR诱导心肌细胞膜的Fas蛋白表达而抑制ADR通过Fas/Fas L通路诱导心肌细胞凋亡。    　　2.2 线粒体途径 阿莫地平（amlodipine）［20］ 抑制ADR致心肌细胞凋亡的线粒体释放细胞色素C而抑制ADR通过线粒体途径诱导心肌细胞凋亡。    　　2.3 MAPK途径 迷迭香酸（rosmarinic acid）［8］ 抑制ADR活化心肌细胞的JNK活性，Trolox［9］ 抑制ADR活化心肌细胞的ERK1/2 、P38 MAPK活性而抑制ADR通过MAPK途径诱导心肌细胞凋亡。    　　2.4 P53 途径 P53 基因抑制剂PFT-α（pifithrin-alpha，PFT-α）［21］ 抑制ADR诱导心肌细胞凋亡的P53 基因表达而抑制ADR通过P53 途径诱导心肌细胞凋亡。    　　2.5 神经酰胺信号通路 L-肉毒碱（L-carnitine）［15］ 抑制ADR活化心肌细胞的神经鞘磷脂酶活性而抑制心肌细胞生成神经酰胺，从而抑制ADR通过神经酰胺信号通路诱导心肌细胞凋亡。    　　2.6 转录因子GATA-4途径 肝细胞生长因子（hepato-cyte growth factor）［22］ 拮抗ADR抑制心肌细胞的转录因子GATA-4表达而抑制ADR通过转录因子GATA-4途径诱导心肌细胞凋亡。   

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