骨关节结核的药物治疗及其进展

作者：吴灿 ，刘传康    作者单位：重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014

【关键词】  骨关节结核 药物治疗及其进展

           Pharmacotherapy of Osteoarticular Tuberculosis and its Progress WU Can, LIU Chuankang 　Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing  400014, Chongqing  　骨关节结核（osteoarticular tuberculosis）是一种特异性慢性炎性病变，绝大多数是继发结核。结核杆菌通过血行或淋巴系统传播至骨关节，该病好发于血供丰富和负重大的骨质或活动较多的关节滑膜，常发病于体质虚弱及免疫低下者，其中脊柱结核发病率最高，其次为关节结核［1］。目前骨关节结核治疗是包括抗结核药物化疗、营养支持、局部制动、局部注射、病灶清除术等的综合治疗方法，但是抗结核药物始终是骨关节结核最基本的治疗手段和中心环节［2］。现回顾近年来骨关节结核药物治疗及其进展的相关文献，并做一简要综述。

1  抗结核药物的应用原则  

1978年柳州全国结核病会议根据化疗的进展，确定了“早期、规律、全程、适量、联用”的原则。骨关节结核的化疗同样遵循这一原则［3］：（1）早期——要求早期发现，早期治疗。一旦确诊，不论初期或复治病人，要及早抓紧治疗。（2）规律——按规定的方案在规定的时间内，坚持规律用药是化疗成功的关键。要遵守化疗方案中规定的药物剂量、给药途径及用药时间与间隔，避免遗漏或中断用药。（3）全程——保证完成方案所规定的疗程是确保疗效的前提。不得提早停止治疗，否则会增加治疗的失败率和复发率。（4）适量——指每种抗结核药物发挥最佳效果，又不发生或少发生不良反应的剂量。剂量过小，不能抑制结核杆菌的繁殖，易产生耐药性，影响疗效；剂量过大则易产生不良反应。（5）联用——联合用药是化疗的主要原则。采用2种或2种以上药物同时应用，可增加药物的协同作用，以增强疗效，并可减少继发性耐药菌的发生。Ariel  PM等［4］报道联合用药出现耐药几率将由单用一种抗结核药物的13%降至1%～2%。朱莉贞［5］强调正确服用抗结核药物是确保化疗效果的重要环节，抗结核药物的正确用法是一日量一次空腹顿服。

　　2  骨关节结核化疗方案

    目前骨关节结核化疗方案按疗程长短可以分为标准化疗、短程化疗及超短程化疗等，但是关于其疗程长短尚没有统一的界定。在临床上无论采用何种化疗方案，治疗中都需要严密监视药物的毒副作用，并及时处理。

　　2.1  标准治疗方案［2］    　　　　抗结核药物问世后，经过多年临床应用及疗效观察研究，逐渐形成了骨关节结核的标准化疗方案（standard chemotherapy，SC）。即异烟肼（INH，H）300 mg＋利福平（RFP，R）450 mg＋乙胺丁醇（EMB，E）750 mg＋链霉素（SM，S）750 mg联合应用，强化治疗3个月后停用SM；继续用INH＋RFP＋EMB 9～15个月（3SHRE/9～15HRE），总疗程12～18个月。标准治疗方案主要应用于以下情况：（1）对INH、RFP等一线药物敏感；（2）部分复发、不愈、复治和手术失败的病例；（3）因病变广泛，死骨、窦道无法彻底清除的病例。

　　2.2  短程化疗方案［6，7］    　　　　近年来，随着新的杀菌和抑菌类抗结核药物的发现和应用，出现了使骨关节结核的化疗疗程缩短至8～12月的短程化疗方案（short course chemotherapy，SCC），其整个治疗过程分为强化期和巩固期，强化期为疗程的前2～3个月，建议用3～4种药物，巩固期为疗程的后4～6个月，建议用2～3种药物。推荐的化疗方案为2HRZ/6HR，而在原发耐药率较高的地区推荐采用2HRZS/6HR（Z为吡嗪酰胺）。

　　2.3  超短程化疗方案    　　　　最近有作者报道有总疗程6个月以下的超短程化疗（ultrashort course chemotherapy，UCC）。Zulia Wang等［8］报道了1998～2003年76例脊柱结核，均行化疗联合病椎部分切除并植骨内固定，其化疗方案包括超短程化疗、短程化疗和标准化疗：28例采用超短程化疗方案为2SHRZ/2.5H2R2Z2；23例采用短程化疗，方案为3SHRZ/5H2R2Z2；25例为标准化疗，方案为3SHRZ/9H2R2Z2（H2R2Z2表示H、R、Z每周2次用药，剂量同前，前面数字为使用月份数）。三组病人平均随访42.3月、46.5月和55.4月，三组化疗疗效无明显差异，无一例复发，但出现药物不良反应超短程化疗中5例（18%），短程化疗15例（65%），标准化疗19例（76%）。超短程化疗虽然有较低的药物不良反应发生率，但是应该持谨慎态度，否则将会导致病灶复发及耐药菌株的产生，须严格把握指征和密切随访有无复发征象等。

　　2.4  耐多药骨关节结核的治疗    　　　　耐多药骨关节结核（Multidrugresistant osteoarticular tuberculosis，MDROTB）指至少对异烟肼和利福平耐药的结核。WHO估计2005 年全球发生耐多药结核45 000例，更严重的是其在一些国家成流行趋势［9］。A. Umubyeyi［10］报道了卢旺达69例耐多药结核对二线抗结核药物的耐药率，氧氟沙星为4.3%，克拉霉素、卡拉霉素、对氨基水杨酸等为1.4%。耐药骨关节结核尚无统一固定的化疗方案，应充分考虑患者的特殊性，制定个体化的化疗方案。治疗上可借鉴耐药肺结核的治疗经验，同时兼顾骨关节结核的病变特点。Ariel PM等［4］建议：（1）一线用药时间达到或超过4～5个月而仍未控制病情者，应从二线抗结核药物或其它有抗结核作用的抗生素中选择用药；（2）仍然坚持联合用药的原则，至少包括3种敏感药或未曾使用过的药物，强化期最好由5种以上药物组成，巩固期至少有3种药物；（3）强化期需延长到4～6个月，疗程延长到18个月以上；（4）此外对可疑耐药者，术前或术中取标本进行结核杆菌培养和药敏试验，有条件者可做耐药基因检测，以便调整化疗方案。

　　3  抗骨关节结核药物的研制进展    　　　　近年来骨关节结核发病率呈急剧上升趋势，尤其是耐多药结核及结核杆菌与艾滋病毒双重感染病例的增多，给骨关节结核的控制增加了难度，耐药菌株使得多种抗结核药物变得无效，而目前可供选择的高效抗结核新药又较少，因此，研究和开发抗骨关节结核新药和新剂型对预防耐药菌株的产生和治疗耐药结核都有极为重要的意义［10］。

　　3.1  目前在临床上研究开发应用的几类新型抗骨关节结核药物

　　3.1.1  大环内酯类抗生素

　　近年来发现，许多难治性骨关节结核系感染细胞壁缺损的L型结核菌所致［11］。异烟肼等药物主要作用于细菌的细胞壁，故不易奏效。此时如应用抑制细菌蛋白合成的代表药物如红霉素或克拉霉素，易于发挥良好的抗菌作用。Y Bhusal［12］报道克拉霉素在体外试验中与异烟肼、链霉素对耐多药菌株H37Rv的最低抑菌浓度下降，呈现良好的协调作用。

　　3.1.2  喹诺酮类药物及其衍生物［13］

　　喹诺酮类药物及其衍生物与其它抗结核药不产生交叉抗药性，动物实验表明，这类药物中左氧氟沙星和斯帕沙星等具有良好疗效。临床试验证明，环丙沙星和氧氟沙星均具有杀结核杆菌的良好效果。其作用机制是作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸（DNA）旋环酶，致使结核分枝杆菌染色体上的DNA链断裂，并抑制DNA旋转酶A亚单位，从而抑制DNA的复制、转录，达到抗结核的目的，与INH、RFP、SM等联合有相加疗效［12］。

　　3.1.3  其它类抗骨关节结核药物

　　目前骨关节结核病灶中的休眠结核分枝杆菌是骨关节结核反复和不能根治的主要原因之一。Maria［14］报道了NLCQ1{4［3(2nitro1imidazolyl)propylamino］7 chloroquinoline hydrochloride，4［3(2硝基1咪唑基)丙胺基］7氯喹啉盐酸盐}及NLCQ2{4［4(2nitro 1imidazolyl)butylamino］7chloroquinoline hydrochloride，4［4(2硝基1咪唑基)丁氨基］7氯喹啉盐酸盐}能作用于休眠期结核分枝杆菌，在体外试验中对休眠期H37Rv菌株的最小抑菌浓度分别为3.1～18.4 μg/mL和4.9～9.8 μg/mL，而利福平、异烟肼、链霉素和克拉霉素分别为2.5 μg/mL、>100 μg/mL、>12.5 μg/mL和>312.5 μg/mL。此外，近年来已发现各种细胞因子（干扰素、IL2和TNF等）、糖皮质激素（如泼尼松和地塞米松等）对结核病都有治疗作用，应加强对这些药物的进一步研究。

　　3.2  抗骨关节结核药物新剂型的研究    　　　　近年来飞速发展的磁性微球靶向给药系统在提高药物对病灶的靶向性、降低药物的毒副作用方面显示出巨大的发展前景［15］。由于目前的抗结核药物一般疗程较长、毒副作用较大，如能通过改变现有的抗结核药物的剂型，达到药物控释和局部浓聚的目的，则对减轻药物的毒副作用，增加临床使用范围，具有特别重要的意义。Zahoor等［16］报道由复乳溶剂挥发法制备益康唑及莫西沙星PLGA载药微球在小鼠靶器官（肺、肝、脾）内缓释可达6 d，而益康唑及莫西沙星原药在12～24 h后被靶器官清除。罗聪等［17］报道自制的超顺磁性硫酸链霉素聚乳酸聚乙二醇（PELA）微球（superparamagnetic chitosan streptomycin PELA microspheres，spCSPM）在模拟体液中释放超过26 d，而且振荡磁场干预能持续增加释放，与对照组相比，26 d时使药物释放量提高3倍左右。具有明显的缓释和控释特征。由于磁性载药微球同时具有磁响应性和高分子微球的特性，因此在抗骨关节结核药物的靶向给药、药物控释及缓释等研究领域具有广阔的应用前景。

　　4  结语    　　　　抗结核药物治疗贯穿于整个骨关节结核治疗的全过程，并占据主导地位，在临床应用中必须遵循这一原则，才能提高骨关节结核的治愈率。随着抗骨关节结核新药的不断开发和应用以及化疗方案的改进，将使骨关节结核的治疗发生划时代的革命，使我们最终战胜这一严重危害人类健康的疾病。

【参考文献】  1］David AS, Girish KS, Ashok KB, et al. Tuberculosis of the Musculoskeletal System ［J］. Techniques in Orthopaedics, 2005, 20(2): 167178.

　　［2］罗卓荆, 马宏庆, 陶惠人, 等. 全国脊柱结核治疗专题座谈会纪要［J］. 中华骨科杂志, 2007, 27(9): 669670.

　　［3］Tuli SM. General principles of osteoarticular tuberculosis ［J］. Clin Orthop Relat Res, 2002, 398: 1119.

　　［4］Ariel PM, Mario CR, Adalbert LP, et al. Global surveillance for antituberculosisdrug resistance, 19941997 ［J］. N Engl J Med, 1998, 338: 16411649.

　　［5］朱莉贞. 如何正确服用抗结核药物［J］. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(6): 476477.

　　［6］Avijit H, Baisakhi L. Chemotherapy of osteoarticular tuberculosis ［J］. Indian J Pharmacol, 2005, 1(37): 512.

　　［7］陈孝平. 外科学(八年制)［M］. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 1085.

　　［8］Zulia Wang, Zhaohui Ge, Dong Wei, et al. Treatment of spinal tuberculosis with ultrashortcourse chemotherapy in conjunction with partial excision of pathologic vertebrae ［J］. The Spine Journal, 2007, 7: 671681.

　　［9］Lindsay M, Leopold B, Paul N, et al. Tuberculosis and air travel: WHO guidance in the era of drug resistant TB ［J］. Travel Med Infect Dis, 2007, 10: 4.

　　［10］A Umubyeyi, L Rigoutsb, IC Shamputa, et al. Low levels of secondline drug resistance among multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Rwanda ［J］. International Journal of Infectious Diseases, 2008, 12: 152156.

　　［11］韩凤满, 程 宏, 吴启秋, 等. 骨关节结核病灶结核菌L型状况的观察［J］. 中国防痨杂志, 2004, 4(26): 233237.

　　［12］Y Bhusal, CM Shiohira, N Yamane. Determination of in vitro synergy when three antimicrobial agents are combined against Mycobacterium tuberculosis ［J］. Int J Antimicrob Agents, 2005, 26: 292297.

　　［13］Murugesan D, Palaniappan S, Perumal Y, et al. Novel ofloxacin derivatives: Synthesis, antimycobacterial and toxicological evaluation ［J］. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18: 12291236.

　　［14］Maria VP, William DB, Michael RM. NLCQ1 and NLCQ2, two new agents with activity against dormant Mycobacterium tuberculosis ［J］. Int J Antimicrob Agents, 2007, 29: 724727.

　　［15］马光辉. 高分子微球材料［M］. 北京: 化学工业出版社, 2005: 223225