儿童肥胖与哮喘

作者：陶松雪 潘家华    作者单位：230001 合肥 安徽省立医院儿科【关键词】  肥胖；哮喘；发病机理

　　哮喘和肥胖都是很常见的疾病，而且近年来都有逐渐增加的趋势，严重威胁了儿童的健康。大量资料表明，肥胖不仅是动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病和一些肿瘤性疾病的危险因素，也是哮喘的危险因素之一。

　　1  儿童肥胖与哮喘的流行病学研究

    哮喘是一种很常见的气道的慢性疾病，往往影响人的一生，它一般发病于幼童时期。在美国，有超过480万的儿童受到哮喘的影响，具有很高的发病率和病死率［1］。我国儿童哮喘的发病率也和西方国家一样，有逐年增加的趋势。据报道世界青少年儿童肥胖流行已经达到警戒水平，尤以美国为剧。美国6～11岁儿童肥胖流行从1976～1980年的6.7%上升至1999～2000年的15.2%［2］，大约20年内翻了一番。而且横断面研究表明，相对于正常对照组，肥胖者中哮喘患病率是增高的，随着体质指数（BMI）的增加，儿童哮喘发生率也增加［3、4］。越来越多的文献认为肥胖和哮喘之间有着关联，虽然这种联系的具体机制还不清楚。许多调查者认为，肥胖不仅可引起哮喘，而且使得哮喘向难治性方向发展。

　　1.1  肥胖与哮喘之间的关系存在着性别差异  　　肥胖与哮喘发生的关系，对不同性别的研究报道不同。Frank等［5］为了解肥胖和新发病的哮喘之间在学龄儿童中的关系，收集了南加利福尼亚州3 792名无哮喘的参与者的纵向数据。在1993～1998年5年里，对5个学校中新诊断的哮喘患者的身高、体质量、肺活量以及哮喘的危险因素每年评估1次。算出发病率，建立比例风险回归模型来评估新发病的哮喘与体质指数的百分位数之间的相对风险。＞85百分位BMI为超重，＞95百分位为肥胖。结果发现新发病的哮喘的风险在超重和肥胖儿童中明显增高。超重的男孩比超重的女孩患哮喘的风险更大。但Burgess等［4］得出的结论却相反，他们的一项时长25年的前瞻性研究发现，没有哮喘史的7岁的肥胖女孩，25年后发生哮喘的风险大大增加，而肥胖对于男孩来说，与哮喘的关系不大，并不增加成年后患哮喘的风险。目前我们尚不能解释为什么上面两个研究得出的结果会截然不同，可能与偶然因素、所研究人群的差异、参与者的年龄分布不同，或者未被认识的混杂因素以及结果的修正都有关系。

　　1.2  出生超重与哮喘关系  　　出生时超重与后来哮喘的发病也有一定的关系，而且越来越受到人们的关注。芬兰的一项纵向的调查研究［6］， 9 479名参与者从他们一出生一直被跟踪调查到16岁,然后用研究所得的数据来分析出生时超重与哮喘及特应性体质的关系。结果发现，出生时体质量超重增加了患哮喘的风险，其原因可能是超重首先增加了成为过敏性体质的风险，但这种关联的确切生物机制尚不清楚。

　　2  儿童肥胖与哮喘发病的可能机制

    流行病学数据显示肥胖使哮喘的发病增加，并使哮喘难以控制。关于肥胖引起哮喘的确切机制，目前还不清楚，下面讨论几种可能的机制。

　　2.1  肥胖的机械效应对肺的生理的影响

　　肥胖会对肺功能产生一定的影响，生理学研究表明肥胖可产生重要的机械效应，从而在没有通常的哮喘诱因存在的情况下导致哮喘症状。肥胖使呼吸系统的顺应性下降，肺容量减少，末梢呼吸道的直径缩小，并增加呼吸道的高反应性。肥胖致呼吸系统顺应性减低至少有3个因素：过多的软组织占据了胸腔的空间，胸壁的脂肪浸润，肺动脉血容量增加［7］。呼吸系统顺应性减低导致耗氧量增加，从而引起呼吸困难。肥胖也导致气流受限，使FEV1和FVC减低，和哮喘不同，这种气流受限表现为均匀的受限和比较恒定的FEV1/FVC比率［8］。事实上，许多作者都发现肥胖者的FEV1/FVC是增高的，这点也符合限制性通气功能障碍的生理表现，这种改变致肥胖者呼吸表浅。肺的容积，特别是补呼气量（ERV）和肺功能残气量(FRC),在肥胖者都减少。肥胖者肺容积的减少与末梢呼吸道直径变小有关，是因为随着时间的推移，平滑肌的功能发生改变，导致呼吸道阻塞和呼吸道高反应性［9］。在肥胖可以引起呼吸道高反应性方面，Richard等［10］发现，肥胖小鼠具有先天性的呼吸道高反应性，而且这种高反应性不需要致敏就能产生。

　　2.2  脂肪组织衍生的激素和细胞因子

　　现在，越来越多的人赞同肥胖者脂肪组织的内分泌功能发生了改变。脂肪组织是一些前炎症因子的来源，如IL-6、IL-18、瘦素、TNF-α等，循环或局部细胞因子浓度的升高可加重肺部的炎症，是哮喘发生的主要病理生理学基础。近年来，大量的关于肥胖与哮喘及气道炎症方面关系的研究集中在瘦素的作用方面。瘦素（leptin）,是由肥胖基因（Ob 基因）编码、通过脂肪组织mRNA 表达的保持机体能量平衡的蛋白质激素，它由166 或167个氨基酸组成，瘦素结构具有高度保守性，人类Ob 基因于1995 年克隆成功。瘦素的缺乏和相对功能不足会导致机体肥胖的发生，已在小鼠（Ob小鼠，先天性缺乏瘦素的小鼠）的动物实验中得到证实。许多研究结果表明，除Ob小鼠外，绝大多数肥胖的哺乳动物体内瘦素浓度均高，且对外源性瘦素有抵抗性，说明肥胖者机体组织对瘦素的调节作用不敏感或无反应。 人群流行病学调查研究结果表明，血液瘦素水平与人体体质量指数呈高度正相关。瘦素同时也是肥胖者体内的一个中心环节的炎症介质，它与长链螺旋细胞因子如IL-6有结构上的同源性，对T细胞的增殖和活化起调节作用，补充和激活单核细胞和巨噬细胞，促进血管生长［11］。另外，瘦素对肺的正常发育起重要的作用，它作为一种关键性的介质起到使脂成纤维细胞向正常成纤维细胞分化的作用，同时对肺表面活性物质磷脂的合成起重要作用［12］。不依赖肥胖的、外源性的瘦素可以调节小鼠的呼吸道特应性反应。Shore等用卵清蛋白致敏和激发消瘦的BALB/cJ小鼠，然后皮下注射盐水或瘦素，结果瘦素注射组提高了血清瘦素水平，并加重了呼吸道的高反应性，还使血清IgE浓度增加。而这种反应在吸入缓冲盐溶液的小鼠中没发生，然而给予瘦素对支气管肺泡灌洗液的细胞计数及肺组织细胞因子mRNA的表达没产生影响［13］。有趣的是，外源性的瘦素给药也能促进肺部非变应性的免疫反应。Mancuso等报道，给肺炎球菌肺炎小鼠模型注入外源性瘦素后，增强了细菌的清除能力，支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞和细胞因子增加，促进了肺泡巨噬细胞的杀菌能力以及白三烯的合成［14］。给野生型的瘦肉鼠喂过量的饲料能提高内源性瘦素水平，从而使小鼠变胖，并增加呼吸道的炎症反应。过度喂养的小鼠，给予OVA致敏和激发后，具有更高的抗原诱导的T细胞反应，提高了脾细胞的丝裂原诱导的IFN-γ的产量，增加了呼吸道内的肥大细胞的数量，但OVA特异性免疫球蛋白水平在肥胖鼠体内比瘦肉鼠还少，这一点看似自相矛盾，目前还不能解释发生这种情况的原因［15］。这些研究表明，不依赖于体质量，瘦素在呼吸道功能和免疫反应方面起到重要的免疫调节作用。儿童的临床研究也支持瘦素对于哮喘的影响在一定程度上是不依赖肥胖的。Guler等发现，与健康儿童相比，哮喘儿童血清瘦素显著提高，尽管他们有相似的平均BMI，这种差异男孩比女孩明显，具有特应性体质的哮喘者比非特应性体质哮喘者的瘦素水平明显提高［16］。还有研究指出，瘦素可以通过抑制调节性T细胞的功能而导致哮喘的发生［17］。

    肥胖与呼吸道炎症的增强不能仅仅归因于瘦素一个因素，最近的研究表明肥胖者体内的嗜酸细胞活化趋化因子（eotaxin）的增高与呼吸道炎症的增强有关。eotaxin是CC趋化因子家族成员之一，是唯一与CCR3受体特异性结合的趋化因子，可以促进嗜酸性粒细胞在呼吸道的募集与活化。Abu等［18］发现在肥胖的小鼠和人类的血浆中，eotaxin的浓度均是增高的，来源于脂肪组织的eotaxin的增高导致了哮喘的症状和体征，其机制可能是通过促进肺部过敏性炎症或者直接改变呼吸道使之具有高反应性来实现的。

　　2.3  肥胖与特应性体质的关系

　　最近的研究表明，肥胖与非过敏性哮喘的联系比过敏性哮喘密切，非过敏性哮喘大多在成人发病，在妇女中更普遍，而且相对比较严重，这些人过敏原皮肤点刺试验为阴性［19］。出现这种现象的确切原因还不清楚。因为肥胖与变态反应无关，所以它可能是通过增强非嗜酸性粒细胞性炎症途径从而增加了发生非过敏性哮喘的风险。也有可能那些被诊断为非过敏性哮喘的人，本身就不患哮喘，而是由于躯干型的肥胖降低了胸壁的顺应性，加大了呼吸肌的负担，提高了呼吸功，使患者更易表现为气喘，从而增加了诊断为哮喘的可能性，那么我们就会发现他们很少患“过敏性哮喘”，而且他们的BMI和哮喘的相关性比真正患哮喘并有过敏体质者明显。但这种说法不能解释肥胖和哮喘联系的性别差异。

　　2.4  与肥胖并存的疾病的影响

　　肥胖者的全身性炎症环境引起了代谢的和心血管的合并症，往往同时并存多种其他疾病，如血脂增高、胃食管反流病、睡眠障碍性呼吸、2型糖尿病、高血压等，这些疾病可能激发或加重哮喘。

　　2.5  相同的遗传机制

　　目前，一些新的观点认为，肥胖和哮喘存在着具有共同的易感性的遗传学基础。Halustrand等报道，通过对1 001对单卵双胎和383对双卵双胎的相同性别的孪生子的研究，发现肥胖和哮喘的协同变异主要是由于共享对两者都起作用的遗传危险因子［20］。近年来，和肥胖与哮喘都相关的候补基因也不断地被发现，如β2肾上腺素能受体基因、TNF-α基因、糖皮质激素受体基因NR3C1等。

　　3  哮喘导致肥胖

    在现患调查中，要确立哮喘和肥胖的这种联系的因果关系及方向性也是很难的。因为哮喘也可能因多种因素导致肥胖，包括活动减少和全身用激素的副作用等。在纵向研究中如果不控制这些因素，就很难弄清楚到底是哮喘导致肥胖还是肥胖导致哮喘。肥胖和哮喘甚至各自独立地与其他一些不可测的混杂因素有关联，如阻塞性睡眠呼吸暂停或胃食管反流病等，这些因素在以前的研究中都未测定。但目前支持哮喘引起肥胖的证据较少，而且有调查表明，在哮喘之前就有肥胖发生。

　　4  小结

    由于研究人群的年龄、性别、种族不同，肥胖的测量方法和诊断哮喘的标准不同，以及两者关联中诸多未知的机制，儿童肥胖与哮喘的关联目前还存在较多争论。统一哮喘诊断的标准，寻找较好的衡量儿童肥胖的指标，进行进一步的纵向流行病学调查和机制研究，将有助于揭示肥胖与哮喘之间关系，为预防和诊治儿童哮喘提供理论依据。

【参考文献】  　　［1］Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, et al. Surveillance for asthma: United States, 1980-1999. MMWR Surveill Summ, 2002,51(1):1-13.

　　［2］Ogden CL,Carroll MD,Curtin LR,et al. Prevalence of overweight and obesity in the united states,1999-2004.JAMA,2006,295:1 549-1 555.

　　［3］Tantisira KG，Litonjua AA，Weiss ST，et al. Association of body mass With pulmonary function in the Childhood Asthma Management Program（CAMP）.Thorax，2003，58（12）：1 036-1 041.

　　［4］Burgess JA, Walters EH, Byrnes GB. Childhood adiposity predicts adult-onset current asthma in females: a 25-yr prospective study. Eur Respir J ,2007,29: 668-675.

　　［5］Frank D, Gilliland, Kiros Berhane, et al. Obesity and the Risk of Newly Diagnosed Asthma in School-age Children.Am J Epidemiol ,2003,158:406-415.

　　［6］Remes ST,Patel SP, Hartikainen AL,et al. High birth weight, asthma and atopy at the age of 16 yr.Pediatr Allergy Immunol,2008 ,19(6):541-543.

　　［7］Zerah F, Harf A, Perlemuter L, et al. Effects of obesity on respiratory resistance. Chest ,1993,103:1 470-1 476.

　　［8］Sin DD, Jones RL, Man SF. Obesity is a risk factor for dyspnea but not for airflow obstruction. Arch Intern Med ,2002,162:1 477-1 481.

　　［9］Fredberg JJ, Inouye DS, Mijailovich SM, et al. Perturbed equilibrium of myosin binding in airway smooth muscle and its implications in bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159:959-967.

　　［10］Richard A, Johnston, Ming Zhu, et al. Allergic Airway Responses in Obese Mice. Am J Respir Crit Care Med ,2007,176: 650-658.

　　［11］Sierra-Honigmann MR, Nath AK, Murakami C, et al. Biological action of leptin as an angiogenic factor. Science, 1998,281:1 683-1 686.

　　［12］Torday JS, Sun H, Wang L, et al. Leptin mediates the parathyroid hormone-related protein paracrine stimulation of fetal lung maturation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol ,2002,282:L 405-L 410.

　　［13］Shore SA, Schwartzman IN, Mellema MS, et al, Johnston RA. Effect of leptin on allergic airway responses in mice. J Allergy Clin Immunol, 2005,115:103-109.

　　［14］Mancuso P, Huffnagle GB, Olszewski MA, et al. Leptin corrects host defense defects after acute starvation in murine pneumococcal pneumonia. Am J Respir Crit Care Med ,2006,173:212-218.

　　［15］Mito N, Kitada C, Hosoda T, et al. Effect of diet-induced obesity on ovalbumin-specific immune response in a murine asthma model. Metabolism, 2002,51:1 241-1 246.

　　［16］Guler N, Kirerleri E, Ones U, et al. Leptin: does it have any role in childhood asthma? J Allergy Clin Immunol, 2004,114:254-259.

　　［17］Mascitelli L, Pezzetta F, Goldstein M R. Leptin and regulatory T cells in obese patients with asthma. Thorax ,2008, 63:659.

　　［18］Abu R, Vasudevan, Huaizhu Wu, et al. Eotaxin and Obesity. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(1):256-261.

　　［19］Romanet-Manent S, Charpin D, Magnan A, et al. Allergic vs nonallergic asthma: what makes the difference?Allergy ,2002,57:607-613.

　　［20］Hallstrand TS, Fischer ME, Wurfel MM, et al. Genetic pleiotropy between asthma and obesity in a communitybased sample of twins.J Allergy Clin Immunol ,2005,116:1 235-1 241.