大剂量环磷酰胺治疗儿童重型再生障碍性贫血的疗效观察

作者：廖火生, 潘雪峰, 曾雪兰, 刘日阳, 卢莉敏, 赵萍   

者单位：广东省惠州市中心人民医院儿科, 广东 惠州 516001 【摘要】  　　目的：观察大剂量环磷酰胺(HD－CTX)治疗重型再生障碍性贫血(SAA )的疗效。方法：对照组使用环孢素A（CSA）以及大剂量丙种球蛋白、甲基强的松龙、雄激素等治疗；治疗组在对照组的基础上加用环磷酰胺45mg/kg.d，连用4d。结果：治疗组10 例总有效率为80％；对照组12例总有效率50％。结论：大剂量环磷酰胺治疗SAA是一种有效、可行的治疗方法。 【关键词】  再生障碍性贫血 环磷酰胺 儿 童　　High-dose Cyclophosphamide in Treating Childhood Acute Aplastic Anemia　　LIAO Huo-sheng,  PAN Xue-feng,  ZENG Xue-lan,  et al　　Huizhou Muncipal  Central Hospital, Guangdong Huizhou 516001,China　　Abstract：Objective: To observe the effective method of treating childhood acute aplastic anemia with high-dose cyclophosphamide. Methods:The control group were treated by ciclosporin A, high dose of methyllprednisolone, large dose of gamma globulin and androgen, in the therapy group ，high - dose cyclophosphamide were added to treating SAA. Results:The total effective rates of treating SAA children in the therapy group and control group were 80 % and 50 % , respectively.Conclusion: High-dose cyclophosphamide in treating childhood acute aplastic anemia is a safe and feasible method.　　Key words:  Aplastic anemia;  Cyclophosphamide,  Children　　再生障碍性贫血(SAA )是儿童常见的难治性血液病之一，尤其是重型再生障碍性贫血(SAA )，其病情重，死亡率高。最理想的治疗是对有人类白血病抗原 (HLA)相合同胞供体的儿童患者进行骨髓移植，但HLA配型困难，多数患者因无适合的HLA供者而失去移植机会。近年来，免疫抑制疗法(IST)广泛应用于SAA的治疗，取得了良好的疗效［1］。我院 2004 年 6 月至2007 年 12 月应用 HD－CTX 治疗10 例 SAA 患者，取得满意疗效, 现报告如下。　　1  临床资料　　1.1  病例来源于我院儿科血液病区住院患者, 均为SAA。治疗组 10 例， 男 6 例，女 4例， 发病年龄 3～11 岁， 平均5. 8岁。对照组12 例， 为2004 年以前在本院治疗的 SAA 患者， 男 7 例， 女5例，发病年龄2～10岁，平均5.2岁，病程及病情与治疗组大致相同。

　　1．2  治疗方法：①对照组：大剂量甲泼尼龙30 mg/ kg.d， 用 3 d ，15 mg/ kg·d，用 3 d ，7. 5 mg/ kg·d 用 3 d ，4 mg/ kg·d ，用 3 d ，2 mg/ kg·d 用3 d然后改泼尼松口服 1个月 ，渐减量至停用；CSA ，5～8 mg/ kg·d ，分2次口服，疗程 6～9 个月。大剂量丙种球蛋白1g/ kg·d ，连用2d。康力龙 2～4 mg/d ，口服 。粒细胞集落刺激因子:3～5μg/ kg ，皮下注射，连用至粒细胞大于 1. 0 ×109/L。③治疗组：在对照组的基础上加用环磷酰胺45mg/kg·d，连用4d。同时大量补液，2000～ 3000 ml/m2，碱化尿液(用 5% 碳酸氢钠)。 注意加强支持治疗，时如有发热使用强有力的杀菌型抗生素，维持血红蛋白在 70 g/L 以上，有明显出血倾向者输注血小板。

　　1．3  疗效判定:按文献［2］

　　标准判断分为基本治愈、缓解、明显进步和无效。基本治愈:贫血和出血症状消失，血红蛋白男童120 g/L ，女童100 g/L ，白细胞 4×109/L ，血小板 80 ×109/L，随访 1 年以上未复发；缓解:贫血和出血症状消失，血红蛋白(男童120 g/L，女童 100 g/L) ，白细胞 3. 5 ×109/L 左右 ，血小也有一定程度增加，随访 3 个月病情稳定或继续进步；明显进步:贫血和出血症状明显好转 ，不输血，血红蛋白较治疗前 1 个月内常见值增长 30g/L以上，并能维持 3 个月；无效：经充分治疗后症状、血象未明显改善。

２  结  果       　　治疗组10 例基本治愈2例 ，缓解3例、明显进步3例，无效2例，总有效率80％。对照组12例，基本治愈1例 ，缓解2例、明显进步3例，无效6 例，总有效率50％。两组总有效率比较有显著性差异（P＜0.05）见表1。表1  两组患儿治疗结果（略）              　　治疗组中1例出现出血性膀胱炎，经大量补液、碱化尿液、膀胱冲洗等综合处理后在1内恢复，10例均无明显的心、肝、肾毒性反应发生。7例出现脱发，5例出现胃肠道反应，停药后缓解。

　　３  讨  论      　　急性再生障碍性贫血(AA)最理想的治疗是对有人类白血病抗原 (HLA)相合同胞供体的儿童患者进行骨髓移植。但HLA配型困难，多数患者因无适合的HLA供者而失去移植机会。近年来的实验研究结果显示 T 淋巴细胞介导的造血干细胞 (HSC) 免疫损伤是 AA 发生的病理基础。欧洲大样本研究表明异基因骨髓移植 (Allo - BMT)和免疫抑制治疗（IST），长期生存率无显著差异 (其分别为85 % ，83 %) ；应用无关供者 BMT 较免疫抑制治疗预后差 ，长期无病生存率仅为 26 %［3］。目前常用的免疫抑制剂抗淋巴胸腺细胞球蛋白(ALG /ATG)、环胞菌素A (CsA )、大剂量强的松龙。也有应用抗淋巴细胞单克隆抗体、长春新碱者, 以前两者联合应用最多。ALG /ATG 联合治疗 SAA 的疗效有效率为 40%～ 50% , 联合应用造血刺激因子(HGF) 可进一步提高疗效, 甚至可达 72%～ 86%。但免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白／抗胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）治疗费用高昂, 很少有患者能够承受, 限制了临床应用。国外有学者使用大剂量环磷酰胺治疗急性再生障碍性贫血，取得良好的治疗效果。国外Brodsky［4］等用大剂量环磷酰胺治疗了 17例对一般免疫抑制治疗无效的难治性再障病人，9 例(53%)获得缓解 ，其中 4 例完全缓解 ，5 例部分缓解。最近该作者又报道HD-CTX 治疗初诊或难治性 SAA 11 例，且联合应用粒系集落刺激因子 (G-CSF)，更加证实了以前报道的疗效，指出其疗效甚至可与BMT相媲美，对ATG /CsA 治疗失败的部分患者也能恢复正常造血，提出HD-CTX可作为不能行BMT的AA 患者的一线治疗［5］。        　　我们应用HD-CTX治疗SAA10例，基本治愈2例 ，缓解3例、明显进步3例，无效2例，总有效率80％，且未出现近期及远期严重并发症，取得满意疗效，是一种有效、可行的治疗SAA的方法。我们治疗的病例数尚少，其治疗儿童重型再障的疗效有待大样本的随机对照临床研究来加以证实。

【参考文献】  　　［1］谢晓恬,王耀平等.免疫抑制疗法治疗儿童再生障碍性贫血的研究［Ｊ］.中华儿科杂志,2001,8(39): 484-487.

　　［2］张之南. 血液病诊断及疗效标准［M］. 第2版. 北京:北京科学技术出版社, 1998．33 - 38.

　　［3］Locasciulli A. Acquired aplastic anaemia in children［Ｊ］. Pediatr drugs , 2002，4 :761．

　　［4］Brodsky RA, Sensenbrenner LL, Smith BD, et al. Durable treatment free remission after high-dose cyclophosphamide therapy for previously untreated severe aplastic anemia［J］. Ann Intern Med, 2001, 135: 477～483.

　　［5］Brodsky RA, Chen AR, B rodsky I, et al. High - dose cyclophosphamide as salvage therapy for severe aplastic anemia［Ｊ］. Exp Hematol, 2004，32 (5) : 435.