新生儿缺氧缺血性脑病临床诊断研究进展

作者：牛晓梅,邓亚利,邓春雷

【关键词】  研究进展

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指围产期窒息缺氧，导致脑组织的缺氧缺血性损害，在出生后出现一系列脑神经损害的临床表现。该病是新生儿期危害最大的常见多发病，常引起新生儿死亡和其后的神经系统发育障碍。早期诊断是降低死亡率、致残率的关键。20世纪90年代，国内已制订了较为统一的临床诊断依据和分度标准，影像学等辅助检查发展很快，为早期诊断提供一定的帮助。目前，在其病理机制研究的基础上，通过检测相关致病因子，探索HIE早期诊断、判断疗效及预后的量化指标的研究，取得了一定的成果。现就近年来有关HIE的临床诊断研究情况综述如下。

1 一般临床诊断标准

目前，国内现行通用的临床诊断主要依据1996年10月全国第四届新生儿学术会议对HIE重新修订的临床诊断依据及分度标准 ［1］ 。

1.1 诊断依据及临床表现 HIE的临床诊断依据主要依靠产科病史和新生儿期神经症状，只根据临床症状不能诊断为缺氧缺血性脑病。临床医生必须详细询问产前孕母健康情况，有无妊娠合并症，宫缩开始后的分娩全过程，第一、第二产程时间，脐带胎盘有无异常，如有宫内窘迫需详细了解其时间和程度，胎心最慢达到多少次，持续多长时间;用 过何种助产方法，如产钳、胎头吸引和加腹压等均需详细记载。对窒息程度的判断应有Apgar评分作依据，并应了解是1min内评完还是生后1min开始评的。如无Apgar评分，则应详细询问生下时婴儿周身皮肤颜色，几分钟后会哭以及哭声大小，对窒息复苏的过程和方法应尽可能详细地了解。其临床表现主要为:生后不久（12h内）出现以下神经症状:意识障碍，如过度兴奋（易激惹，肢体抖动，自发动作增多，睁眼时间长，凝视等），嗜睡（弹足底3次哭一声），迟钝（弹足底5次哭一声），甚至昏睡、昏迷;肢体肌张力改变，如张力增强、减弱，甚至松软;原始反射异常，如拥抱反射过分活跃、减弱或消失，吸吮反射减弱或消失。病情较重时，因脑水肿出现囟门张力增高，可有惊厥或频繁发作惊厥。严重病例可出现脑干受损症状，表现呼吸节律不齐、呼吸减慢、呼吸暂停等中枢性呼吸衰竭症状，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝甚至消失，部分患儿出现眼球震颤。

1.2 临床分度 HIE根据病情轻重可分为轻、中、重3度，见表1。生后神经症状可逐渐进展，部分患儿可由兴奋转为抑制甚至昏迷，病情于72h左右达最重程度，72h后逐渐好转。在恢复期进行新生儿神经行为评分（NBNA），有助于早期预后。

表1 缺氧缺血性脑病临床分度略

2 实验室检查

实验室检查，除血电解质、肾功、肝功等一般检查外，随着对HIE病机的深入研究，临床研究人员根据其致病因素进行相关的血清和脑脊液检查，如血清酶学、神经递质与相关激素、细胞因子、体液因子等的测定，试图寻找对该病诊断具有特异性的指标，取得了一定的成果。其中，研究较多的有神经元特异性烯醇酶（NSE）、血清磷酸肌酸酶脑型同工酶（CK-BB）、兴奋性氨基酸（Glu）、内皮素（ET）、一氧化氮（NO）、一氧化氮合成酶（NOS）、β-内啡肽（β-EP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等，现简介如下。

2.1 血清酶学检查 研究显示，神经元特异性烯醇酶（NSE） ［2］ 与血清磷酸肌酶脑型同工酶（CK-BB） ［3］ 与HIE关系密切，它们的测定有助于HIE的早期诊断和严重程度的判断，CSF中NSE水平可作为反映患儿远期预后的可靠生化指标。HIE患儿CSF中肌酸磷酸肌酶（LDH）、乳酸脱氢酶（CPK）、谷草转氨酶（GOT）活性中，患儿组除轻度组GOT外均比对照组显著升高，重度组也高于轻度组;由于上述酶活性各个患儿之间差别较大，不能作为临床分度依据，但认为对预后有较重要的意义 ［4］ 。

2.2 相关神经递质及激素水平测定 患儿窒息后，会引起血浆和脑脊液中神经递质和激素水平改变，多数表现为上升，少数表现为下降。在HIE急性期，患儿CSF中谷氨酸（GLU）和γ-氨基丁酸（GABA）的含量均显著增高，引起GLU/GABA比例失调，且脑损伤程度与GLU含量、GLU/GAˉBA比值呈正相关 ［5］ ;宫内窘迫使β-内啡肽（β-EP）水平升高，治疗后β-EP明显下降，死亡患儿更高，提示β-EP的测定对诊断早期脑损伤及判断预后有重要价值 ［6］;精氨酸加压素（AVP）可通过兴奋V 1 受体收缩血管，对维持血压稳定和保证重要器官血液供应有一定生理作用，其水平与窒息缺氧程度成正相关 ［7］ ;因缺氧导致应激反应，引起下丘脑-肾上腺轴的兴奋，使皮质醇（Cor）分泌增加，其水平与严重程度一致，进行血清测定，有助于判断病情、评定疗效和预测预后 ［8］ ;内源性一氧化碳（CO） ［9］ 系一种新型神经递质，其血浆水平增高与病情严重程度密切相关，它可能作为一种内源性介质参与HIE的发病过程，但可能产生一定的促恢复作用，对HIE远期影响有待于研究;HIE时，由于干扰因素较多，血浆肾素（PRA）指标意义不大，但检测血管紧张素Ⅱ（PAⅡ）与醛固酮（PALD）可以判断HIE的病情轻重， 作为病情恢复的指标之一［10］ ;HIE患儿血浆和脑脊液中内源性类洋地黄素（EDLF）水平急性期高于恢复期（P<0.05），且血浆中的变化比脑脊液更明显，提示EDLF的变化与HIE具有一定的相关性 ［11］ 。在HIE时，一些神经递质和激素水平表现为下降:缺氧后，血浆生长激素（GH）水平明显降低，而恢复期GH水平明显高于急性期，提示HIE血浆GH水平的变化与HIE严重程度相关 ［12］ ;HIE早期存在低T 3 综合征现象，T 3 和（或）T 4 含量降低，使新生儿的进一步发育将受到影响 ［13］ 。

2.3 细胞因子及体液因子 白细胞介素-6（IL-6） ［14］ 与肿瘤坏死因子（TNF） ［15］ 是HIE再灌注损伤中的前炎性细胞因子。TNF水平与病情密切相关，急性期HIE患儿CSF的IL-6水平是早期诊断、判断病变程度、评估预后的一个重要指标;转化生长因子-β 1 （TGF-β 1 ） ［16］ 是近年发现的重要生物因子，主要来源于周围血白细胞及血小板，血清TGF-β 1 的变化可反映HIE脑损伤的严重程度，对判断预后有重要意义;心钠素（ANP） ［17］ 是由心房肌细胞合成与分泌的细胞因子，具有强大的利尿、利钠作用，临床研究显示，缺氧时间越长，HIE越重，ANP越高，血钠越低，认为动态观察ANP及血钠变化，有助于估计病情的严重程度;降钙素基因相关肽（CGRP） ［18］ 为一个37个氨基酸多肽，有抗惊厥和保护脑的作用，其水平可能是反映窒息严重程度及恢复与否的一项较敏感指标;内皮素 ［2］ （ET-1）是体内最强的缩血管物质，其血浆水平与HIE病情轻重呈正相关，生后24h浓度最高，生后第3天检测血浆ET-1可早期预测HIE脑损伤预后，动态检测则能更好地判断预后;HIE程度越严重，一氧化氮（NO）、一氧化氮合成酶（NOS） ［19］ 越高，动态监测其变化，可作为判断患儿预后及恢复期指导治疗的指标之一;神经肽Y（NPY） ［20］ 神经元是癫痫惊厥发作的易损神经元，HIE急性期血浆NPY水平显著高于对照组（P<0.01），惊厥组显著高于非惊厥组，且惊厥发作的持续时间与血浆NPY水平呈正相关，认为监测血浆NPY水平可作为判断新生儿惊厥是否发作的一项实验指标;血清S-100B蛋白 ［21］ 属于钙结合蛋白，Kim等认为它是迄今最能反映脑损害程度的特异性蛋白，患儿窒息后，血脑屏障破坏，12h内血清S-100B蛋白即已升高，24～48h达高峰，与脑损伤程度呈正相关，可作为是HIE早期诊断指标;血胰岛素样生长因子（IFG）是一类具有胰岛素样调节代谢、又具有生长激素样促生长作用的一组蛋白，包括IFG-1和IFG-2，生长抑素（SS） ［22］ 是一种环状的14肽物质，与HIE的发病机制密切相关，HIE临床表现越重，IFG-1、SS水平越低，说明HIE患儿血IGF-1、SS监测有助于临床病情轻重的分度。

2.4 尿液检测 围产期缺氧引起HIE，同时也导致代谢连锁反应，机体内环境发生巨大变化，对多组织器官产生不同程度的影响及损伤。HIE缺氧时的能量代谢障碍引起高乳酸血症;新生儿窒息均有不同程度的肾功能损害，易发生高血钾、低血钠、低血钙、低氯血症，血清BUN增高、CO 2 CP降低，且窒息程度与血钠、血氯有较明显的正相关性;肝脏酶系统发育不完善，尿素循环尚未健全，氨代谢受阻，引起高氨血症 ［23，24］ ;乳酸盐是糖无氧酵解的主要终产物，在窒息时尿乳酸盐排泄显著增多，对40例HIE患儿生后6h内尿乳酸盐与肌苷的比值（L:C）进行测定比值为16.75±27.38，为正常组（58例）的186倍（0.09±0.02，P<0.001），为单纯窒息组的88倍（0.19±0.12，P<0.001），发现测定生后6h内测定L:C值可预测窒息儿HIE的发生，生后48～72h其预测的敏感性和特异性降低 ［25］ 。

2.5 其他 在缺氧缺血性脑损伤时，血小板活化因子（PAF）能激活血小板、血管内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞等，通过介导各种炎症介质的释放（如血栓素、前列腺素、白细胞介素等），发挥神经细胞的毒性作用。血浆α-颗粒膜蛋白（GMP-140）是体内血小板活化的特异性标志;血浆血管性血友因子（VWF）是目前能反映血管内皮细胞功能状态的较理想的标志物;红细胞超氧化物歧化酶（E-SOD）是一类存在于细胞内的金属酶，是体