不同治疗方案对直径小于10cm肝细胞癌合并门静脉癌栓患者生存率的影响

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第五高发的恶性肿瘤，每年新发病例50万至100万匕，一。约30%的患者在确诊时已存在门脉癌栓(portal vein tumor thrombosis,PVTT)}=-。这种情况在肝癌的分期中已属于终末期。研究证实门脉癌栓与肝内转移以及复发有着密切的联系，如果得不到及时有效的治疗，预后将很不理想，平均生存期仅为2.7-}-4个月.。相比之下，无门脉癌栓的患者平均生存期约为24.4个月曰。既往的观点认为门脉癌栓并非手术与肝动脉化疗栓塞((transcatheter arterial chemoembolizat工on,TACE)的适应证，对于此类患者往往仅于提高免疫及营养支持为主的姑息治疗。然而，许多学者纷纷对此提出质疑。有研究表明，单纯手术、单纯TALE或手术结合术后TALE等治疗方式都可较姑息治疗更有效地提高生存率。本研究旨在对姑息治疗、单纯手术、单纯TACE、以及手术结合术后TACE等治疗方式进行分析比较，以便为存在门脉癌栓的肝细胞癌患者治疗方案的选择提供临床依据。

资料与方法

1.病例人选标准:(1)影像学CT或MRI检查为肝癌，并发现门脉癌栓(门静脉主干或主要分支有癌栓)。13超引导下细针穿刺或术后病理证实为肝细胞癌，术中肉眼发现门静脉主干或主要分支有癌栓;(2)患者肝功能分级Child-Pugh A或B级;(3)无肝内多发转移及肝外转移;(4)肿瘤直径小于10 cm;(5)既往无手术、肝动脉化疗栓塞(丁ACE),射频消融、无水酒精注射、分子靶向治疗及中药等治疗史。

2.分组及治疗:(1)姑息治疗组(}5例):经评估肝功能储备不足，无法耐受手术;肿瘤侵及肝门区，无法完整切除肿瘤或相应门脉分支无法切开彻底取栓;存在病毒性肝炎、肝硬化、低蛋白血症或肝性脑病，无法耐受TALE治疗的患者(包括经积极护肝治疗肝功能虽达到Child-Pugh B级，但处在病毒性肝炎活动期，既往有上消化道出血史、顽固性腹水的患者);以及无手术或TACE治疗意愿的患者。此类患者仅予以保肝、提高免疫、营养支持、中医中药及预防肝癌晚期并发症为主的姑息治疗。<2)单纯TACE组(86例):经评估肝功能储备不足，无法耐受手术;肿瘤侵及肝门区，无法完整切除肿瘤或相应门脉分支无法切开彻底取栓的患者;以及无手术意愿但接受TALE治疗的患者分人此组。(3)单纯手术切除组(90例):肝功能储备充足，可耐受手术;肿瘤不接近或侵及肝门区，单个或多个肿瘤主要集中在一侧，手术可完整切除肿瘤.并可将相应的}丁脉癌栓与肿瘤可一并切除.或相应门脉分支法可切开彻底取栓的患者分人此组。(4)手术上术后TAC:E组(87例):肝功能储备充足，可耐受手术;肿瘤不接近或侵及肝门区，单个或多个肿瘤主要集中在一侧.可完整切除肿瘤，并将相应的门脉癌栓与肿瘤可一并切除，或相应的门脉分支可切开彻底取栓;手术后患者肝功能分级Child-Pugh A或B级，可耐受术后辅助性TALE治疗的患者分人此组。

3.TALE(包括单纯TALE与术后TACE>:采用Seldinger法经股动脉穿刺插管。将导管置人腹腔干或通过肝动脉造影，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内，给予灌注碘油10一20 ml+阿霉素30一50 mg+顺铂50^-100 mg。单纯TACE组的平均TALE次数为2.6次((1-}-7次);术后TACE的平均次数为2.1次(1一6次)。

4.手术(包括单纯手术与手术+术后TACE>左肝部分切除23例，左半肝切除22例，右肝部分切除74例，右半肝切除19例，左右叶部分切除36例。门静脉癌栓处理方法为癌栓与肿瘤一并切除或先切除肿瘤后，通过门静脉断端取净癌栓。5.随访:肝切除术或TALE后第1个月复查，以后每3个月复查一次。统一采用B超、CT增强扫描及血清甲胎蛋白(a-fetoprotein,AFP)作疗效评价。由肝胆外科、介人科记录复查病例及病案室审核共同确认随访完成。以死于本病或死于本病的并发症为观察终点，剔除失访的患者。随访截止日期为2012年6月30日。6.统计学处理:应用SPSS 18.0分析数据。生存率用Kaplan-Meier法，组间生存率差异用log-rank检验。多因素回归分析用Cox风险比例模型。临床因素分布的可比性用卡方检验。

结果

1.一般资料:将符合纳人标准的338例HCC患者进行疗效比较(表1)。患者中位年龄46.9岁<23-}-70岁)0 309例男性.29例女性乙肝表面抗原阳性66例(19.500)，血清AFP}i00 ng一ml的152例(44.900)。肝功能Child-Pugh评分A级315例((93.20o)}B级23例(6.800)。肿瘤位于右叶171例，左叶80例，左右叶69例，位于舌叶8例。癌栓累及门脉主干77例(22.800)。门脉内径妻1.3 cm 166例(49.100)。肿瘤中位直径6.5 cm(3.6}9.6 cm)o所有术后病理均证实为肝细胞癌。分析显示四组患者基线年龄、性别分布以及术前肝功能、甲胎蛋白、乙肝表面抗原、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤位置、癌栓部位、门脉内径大小均无明显差异(P>O.05)。

2.生存率的比较:姑息治疗组患者中位生存期为3.8个月，其1,2,3年生存率分别为0.000,0.000,0.00a。单纯TACE患者的中位生存时间7.。个月，其1,2,3年生存率分别为7.500,0.000,0.000。单纯手术患者中位生存时间8.2个月，其1,2,3年生存率分别为28.000,20.000,15.000。手术+TALE组患者的中位生存期为15.1个月，其1,2,3年生存率分别为49.200,37.500,19.100(表2)o lob-rank检验(图1)分析显示姑息治疗组的生存率明显低于其他3组。TALE组的生存率小于单纯手术和手术+TALE组(P值均<0.05)。肝切除术后合并TALE可比单纯肝切除术更有效地延长肝细胞癌合并门脉癌栓患者的生存期

3.生存率危险因素的分析:Cox多因素分析表明(表3)，门脉癌栓累及主干、TALE(相比手术而言)等是影响生存率的危险因素。此外，术后TALE的次数越多，患者的生存期越久。其中术后行3次或更多次TALE治疗的患者其生存期明显大于不行TALE或只行1^-2次(PLO.0001)TACE的患者。对于存在门脉癌栓的患者，肿瘤数目、白蛋白、凝血酶原时间、甲胎蛋白以及乙肝表面抗原等方面的差异对患者的预后并无明显影响。

讨论

1.手术切除的重要性不可忽略:合并门脉癌栓的肝细胞癌患者往往被视为不适合手术。但国内外均有专家报道，门脉癌栓仍是手术的适应证。肝切除可将原发肿瘤、卫星灶及复发高危区域一并切除，属于彻底的根治性治疗口。二。根据樊嘉等口‘二的研究理论，肝切除+门脉切开取栓不仅可将病灶和癌栓完整切除，还可有效降低门静脉压力、预防顽固性腹水及食管静脉曲张破裂导致的大出血。而且，由于切除了原发灶，降低了形成微小转移灶的可能性，因而大大增加了术后辅助性化疗如TALE的疗效。他们的数据显示:仅行姑息治疗的患者0.5年、1年、3年、5年的生存率分别为5.500,000,000,%，平均生存期为3.6个月;而单纯手术则可将平均生存期延长至10.1个月，其。.5年、1年、3年、5年的生存率分别为46.80a,22.700,9.800,0000我们的研究也表明，姑息治疗的患者1年、2年、3年的生存率均为。%，平均生存期为3.8个月;单纯手术后患者的1年、2年、3年的生存率分别为2800,2000,1500，平均生存期延长至8.2个月，两组间存在统计学差异(PLO.05)。以上研究均表明肝切除术可比姑息治疗更有效地延长肝细胞癌合并门脉癌栓患者的生存期。此外，还有研究表明肝切除有助于提高患者的生存质量。

2.术后TACE的必要性:肝切除术后剩余肝组织内的复发是导致患者死亡的主要原因区司。而复发的原因主要有存在微小转移灶、手术操作导致的癌细胞扩散、肝细胞癌的多中心起源等。其中，通过门静脉及其分支途径转移形成微小转移灶，由于其未形成直径小于0.5 cm或明显的病灶，术前无法被探知及术中难以发现，导致其未被切除而残存，被广泛认为是术后复发的主要机制}m-m7。对于此类患者，通过术后TALE,碘油可选择性地沉积在残存病灶或微小的转移灶内，栓塞病灶的末梢血管腔。其阻断血供的作用确切、彻底，不易形成侧支供血。同时，碘油作为载体将化疗药物运至病灶不但可起到高浓度持续性化疗的作用将残存的肿瘤细胞杀死，也不会对正常肝脏组织的血供造成太大影响}zo-zz7。因此，为了预防复发，在肝切除术后行TALE是必要的。根据樊嘉等[m〕的报道，肝切除术后合并TALE的患者。.5年、1年、3年、5年的生存率分别为55.800,39.300,30.400,15.600，平均生存期为15.1个月;而仅单纯手术的患者术后0.5年、1年、3年、5年的生存率分别为46.800,22.700,9.800,000，平均生存期为10.1个月，两组间存在统计学差异。我们的研究也表明，肝切除术后合并TACE的患者1年、2年、3年的生存率分别为49.200,37.500,19.100，平均生存期为15.1个月;单纯手术后患者的1年、2年、3年的生存率分别为2800,2000,1500，平均生存期延长至8.2个月，两组间存在统计学差异(PGO.05)。以上研究均表明肝切除术后合并TALE可比肝切除术更有效地延长肝细胞癌合并门脉癌栓患者的生存期。

3.与姑息治疗比较TALE可使不适于手术的患者受益:合并门脉癌栓的肝细胞癌患者的预后很差，仅行姑息治疗其平均生存期只有2.4-v4个月，z}。尽管门脉癌栓不被视为T ACE的指征，但仍有学者证实了TALE对肝细胞癌合并门脉癌栓患者的安全性和有效性。TACE不仅阻断了大部分肿瘤组织的血供，延缓了肿瘤生长，还阻断动静脉异常分流，可有效缓解门脉高压所致腹水与食管静脉曲张r'-8'23〕o Chuang等报道了125例首诊为肝细胞癌合并门脉主干癌栓、肝功能处于代偿期的病例，鱼纯TACE比姑息治疗平均生存期延长了3.7个月。我们的数据显示，保守治疗组患者的中位生存期为3.8个月，其1,2,3年生存率分别为0.000,0.000,0.000;单纯TALE组患者的中位生存时间为7.0个月，其1,2,3年生存率分别为7.500,0.000,0.000。两组间存在统计学差异(PGO.05)。因此，对于全身状况不适于手术或肝功能储备不足的中晚期肝细胞癌患者，TALE仍能比姑息治疗更有效地延长生存期。

但是，黄洁夫等认为尽管TALE治疗中晚期肝细胞癌有效，但丁ACE的次数不应超过3次。理由是反复多次的TACE后，肝动脉血流明显减少甚至闭塞，导致肝脏出现明显脂肪变性，尤其对于存在肝硬化的患者，可使肝功能衰竭Czs-zed 4.预后因素分析:多因素分析表明门脉癌栓累及主干是影响预后的危险因素。本文肝细胞癌合并累及主干患者的平均生存期为(8.3士2.1)个月，而未累及主干患者的平均生存期为(14.5士3.6)个月，两组间存在统计学差异(P=0.012)。程树群、吴孟超等,z}7的报道也表明，手术对于癌栓累及门脉主干、不超过门脉左右干汇合处以下2 cm的肝细胞癌患者的疗效明显优于非手术治疗;而对于癌栓未超过门脉左右干汇合处以下2 cm的患者的疗效则与非手术治疗无明显差异。此外，TACE在延长患者生存率方面明显差于手术。肝细胞癌9500^9900的血供来源于肝动脉。

TALE阻断其血供的作用确切而彻底，而且作为载体可将大量化疗药物带人HCC组织中起到高浓度持续性化疗的作用。这样不但可达到直接治疗HCC的目的也不会对正常肝脏组织的血供造成太大的影响Lz022』。但是由于肿瘤仍有极少血供来源于门静脉，TACE并不能完全将营养肿瘤组织的血供阻断，因此，TACE仍属于姑息性治疗。夏红天等[28〕的研究显示，TALE治疗后患者血清促血管内皮细胞生长的细胞因子含量明显高于手术组;而抑制血管内皮细胞生长的细胞因子含量则明显低于手术组。研究表明肝细胞癌根治性手术切除对肿瘤血管内皮细胞生长因子的抑制作用明显好于TACE。该研究为手术可比TACE更有效地预防复发提供了有力的依据。我们的研究显示，TALE次数)3次的疗效明显优于。2次(PLO.0001)。依据Nerton的理论，肿瘤细胞是被药物的溶胞毒性作用按一定浓度比例杀死的，因此一次TACE难以完全将肿瘤细胞完全杀死。重复多次TALE可大大增加杀死肿瘤细胞的机会。然而，过度的TALE又存在使肝功能衰竭的风险。综上所述，对于肝功能处于代偿期及肝功能储备充足的患者，手术可比姑息治疗及TALE更有效地延长生存期。而术后TACE对于预防复发及延长生存率都有重要意义。对于肿瘤无法切除但肝功能尚可的患者，与姑息治疗比较，TACE可更有效地延长患者的生存期。然而.作为一篇临床研究，本文结论还需根据肝细胞癌的肿瘤学背景，如肿瘤数目、大小等进行更精确的亚组分析以及更大标本量的随机对照试验。此外，对于直径大于10 cm的肝细胞癌，进行更加深人的研究也是必要的。

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