英夫利昔单抗联合手术治疗克罗恩病肛瘘的临床疗效

肛屡是克罗恩病(crohn disease，cD)最常见的肛周病变，有20%一43%的CD患者伴有肛痔。CD患者肛屡的诊断评价应包括肛屡的类型和位置，病变导致的肛门括约肌功能状况，是否存在活动性肠道炎性反应等。由于疾病自身的发展和潜在的病理变化，CD肛屡合理的治疗方案应当是在外科治疗的基础上联合药物治疗。英夫利昔单抗(Infliximah，IFx)是一种嵌合单克隆抗体，是首个经FDA批准用于治疗CD的生物制剂药物困;也是首个经随机对照研究证实能够促使CD肛屡闭合并维持症状消失达1年的药物35世界胃肠病组织推荐静脉输注IFX作为CD患者伴有肛屡的一线治疗药物「6。但是，IFX联合手术治疗CD肛屡仍存在较多争议。我国有关IFX治疗CD的研究报道较少，而对于CD肛屡的研究更是鲜有报道。本研究旨在探讨静脉输注IFX联合手术治疗CD肛屡的临床疗效及安全性。

资料与方法

一、研究对象2010年3月至2011年6月间南京中医药大学附属医院肛肠科确诊的CD肛屡患者巧例。男12例，女3例;年龄13~36(平均25.8)岁。所有患者根据术前局部检查和盆腔MRI评判肛屡情况，低位单纯性肛屡1例，复杂性肛屡14例。伴发肛周病变13例，其中皮赘4例，肛裂5例，肛管直肠狭窄4例。7例患者以肛周病变为初始表现，8例以肠道病变为初始表现。肠道病变累及范围:结肠4例，回肠3例，回结肠7例，1例因肛管直肠狭窄内镜不能通过而无法评估。所有患者均排除IFx禁忌证(严重感染、活动性结核、中至重度心功能不全、肝功能障碍、肾功能障碍、恶性肿瘤和神经脱髓鞘病变)

二、手术治疗除l例低位单纯性肛屡患者采用痪管切开术，其余患者均采用保留肛门括约肌挂线引流法。具体操作:根据术前的各项检查及术中的探针和双氧水试验，明确内口位置及屡管与肛门括约肌的关系。沿外口做一放射状切口至括约肌间沟，切开豁膜、豁膜下层及肛门内括约肌，切除内口并搔刮清除原发感染灶。在原始外口和支管间作数个放射状小切口，刮匙刮除感染坏死组织。主切口和各引流切口间松弛挂人橡皮筋，作牢固、持续的对口引流。2例痔管涉及直肠后间隙的患者在直肠后间隙置人硅胶管引流。同时处理皮赘、肛裂等伴有病变。术后每日甲硝哩溶液冲洗创面、换药。待创面肉芽生长良好、分泌物消失、冲洗管道或牵拉橡皮筋存在阻力时，逐步拆除引流皮筋。

三、IFX静脉输注所有患者自术后第1周开始接受静脉输注IFX(商品名:类克，西安杨森公司)。第2,6周静脉给药，剂量为5 mg/kg进行诱导缓解治疗二给药前一晚口服氯雷他定10 mg，输液前15而。予地塞米松5 mg静推，输液过程中心电监护监测，仔细观察并记录患者的输液反应。所有患者联合应用肠道菌群调节剂。3次诱导治疗结束后，疗效确切且经济状况较好的患者继续予以每8周1次的IFX维持治疗，其余患者予以5-氨基水杨酸或硫挫漂吟维持治疗

四、观察指标肠道疾病活动程度采用克罗恩病活动指数(Crohn disease activity index,CDAI)评.与0周相比CDAI下降超过70为有效，升高超过70为复发，CDAI小于150为缓解。肛周病变活动情况采用肛周克罗恩病活动指数(perianal Crohn disease activity index,PCDAI)评价，治疗前后对比，评估肛周病变治疗的有效性。血液学检查包括血常规、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氮(Bun)、肌配(Scr),红细胞沉降率(ESR),C反应蛋白(CRP)。以上所有指标包括体质量指数(BMI)及结肠镜检查均分别在用药0周和14周进行评估。治疗过程中随时记录发生的不良反应，包括发生时间、频率、严重程度、采取的治疗措施和结果。

五、统计学方法应用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量数据描述以x1、表示，计数资料用频数和构成比表示，缺失值不纳人统计。满足正态和方差齐性的计量资料行t检验，非正态或方差不齐的计量资料行非参数统计中的Kruskal-walIis秩和检验。计数资料行X`检验。

结果

一、全身情况15例患者在静脉输注IFX 1周后全身症状均得到明显改善，所有患者排粪次数较用药前明显减少并逐步成形，脓血便减少，腹痛减轻或消失。3例伴体温升高的患者在用药后第3天体温恢复至正常范围。第14周，CDAI由治疗前的230.5士97.5降至114.0士90.3，差异有统计学意义(t=8.853,P=0.000),见图1}13例CDAI降至15。以下，处于疾病的静止期;2例患者CDAI较治疗前下降超过70，疾病缓解。所有患者体质量均较治疗前增加，BMI由(19.1士3.1)kg/m2上升至(21.5士3.0)kg/m'，差异有统计学意义(t=2.186,P=0.037)

二、肛屡愈合情况所有患者在第1次应用IFX后肛周分泌物减少，肉芽生长良好;第2次输注前分泌物几乎消失;在第3次输注前，13例患者肛周症状消失，屡管愈合，恢复正常生活及工作。屡管愈合时间2045(平均32.5)d。第14周时，PCDAI由治疗前的9.9士3.4降为2.8士3.2，差异有统计学意义(t=9.146,X0.000)，见图2。随访1856(平均28.1)周，13例(86.7%)患者肛屡愈合;1例伴有直肠骸前屡和直肠狭窄的患者治疗后分泌物明显减少，狭窄改善，排出粪便有食指粗细，但肛屡未能愈合，予长期挂线引流治疗;1例患者再次出现皮下屡管，但局部挤压无分泌物，未予处理。4例伴有肛管直肠狭窄的患者狭窄得到有效改善，指诊食指能够通过。

三、治疗前后血液学和纤维结肠镜检查结果本组患者IFX治疗后14周，CRP,ESR,PLT,血小板及中性粒细胞百分比明显下降，其他血液学指标及肝、肾功能则无明显改变，均处于正常值范围内;见表1。除1例患者因狭窄无法行肠镜检查外，其余14例患者均于治疗前及治疗后14周行纤维结肠镜或小肠镜检查，1例患者达到薪膜愈合，见图3;其余13例患者肠道炎性反应较治疗前明显改善。四、不良反应1例患者第3次输注IFX过程中突发口唇紫给、全身红色斑疹，继而呼吸急促、血压下降，考虑为急性输液反应，予以停止输液、吸氧及5 mg地塞米松静推，15 min后症状缓解。1例患者在第3次输注IFX后第2天突发双下肢无力，行走费力，血液学结果显示血钾下降(2.1 mmol/L)，予以静脉及口服补钾后症状明显改善，2周后恢复至正常水平。

13例患者在输液当天轻度嗜睡，未予处理，输液结束后第2天自行好转讨论ACCENT II试验中，306例CD肛屡患者在。2,6周时静脉滴注5 mg/kg IFX,14周后，69%(195例)的有效患者再随机分为接受每8周5 mg/kg IFX维持治疗组和安慰剂组，54周时治疗组仅36%的患者屡管闭合(安慰剂组，19%)3。H`"der等13对22例CD肛屡应用挂线引流联合术后IFX治疗，18例(81%)屡管闭合，PCDAI与治疗前相比明显下降(P<0.05)o Tanaka等14和Hotokezaka等’5的研究结果证实了上述结果。本研究于手术治疗后1周开始静脉输注IFX，第14周时，86.7%(13/15)的患者肛瘩完全愈合，13.3%(2/15)达到部分缓解，平均疹管愈合时间32.5 d，与上述报道结果相似。较相关文献报道的单纯挂线引流或单纯IFX治疗的治愈率明显提高，疹管愈合时间明显缩短一’G18。另有研究证实，IFX对于肠道炎性狭窄疗效确切，但对纤维J睦狭窄无效。本研究中4例伴有肛门直肠狭窄患者的狭窄情况均有显著改善，能容食指通过，但由于疾病本身导致的肛门括约肌受损出现控粪功能下降，因此这4例患者PCDAI评分未能显著改善。随着生物治疗在临床的应用，CD的治疗目标由单纯临床症状的缓解转变为肠道豁膜的愈合。

研究显示，IFX能够使30%左右的患者达到肠道载膜愈合。本组病例仅1例获得肠道勤膜愈合，其余患者肠道炎性反应显著改善。可能与本研究仅统计了3次诱导治疗后的结果有关，随着IFX维持治疗的应用及随访时间延长，豁膜愈合率可能会进一步升高。CRP作为监测肠道炎性活动度和CD复发的重要指标，在静脉输注IFX诱导治疗后，患者的CRP显著下降并维持在较低水平，提示IFX能够迅速控制肠道炎性反应。有文献报道，静脉输注IFX可能存在严重不良反应2324一Zabana等报道，应用IFX治疗152例IBD患者9年，13%的患者出现输液反应，13%的患者出现细菌或病毒感染，1.3%的患者发展成为恶性肿瘤，总病死率为2.6%，与未用药人群的差异无统计学意义(P>0.05)。另一项长达14年的研究结果也与上述结论一致。本组15例CD肛屡患者共接受75次IFX静脉输注，1例患者出现严重输液反应，1例在输注后出现低钾血症，均未发现明显的肝肾功能的损害，提示静脉输注IFX安全性可控。尽管自细胞计数在治疗前后没有明显改变，但是所有患者的中性粒细胞百分比均出现不同程度的下降，提示IFX静脉输注会导致中性粒细胞绝对值的下降。尽管用药前后患者AST和ALT明显升高(P<0.05)，但仍在正常范围内。本研究结果显示，手术联合IFX诱导治疗CD肛屡短期疗效显著，能迅速控制肠道炎性反应，明显提高CD肛屡治愈率，缩短痔管愈合时间，改善肛管直肠狭窄，且其不良反应和药物安全性可控。但IFX治疗CD肛痔的长期疗效和安全性仍需进一步随访研究。

参考文献

[1]Ardizzone S,Porro GB.Perianal Crohn's disease:overview[J].Digestive and Liver Disease,2007.957-958.

[2]Chung W,Kazemi P,Ko D.Anal fistula plug and fibrin glue versus conventional treatment in repair of complex anal fistulas[J].American Journal of Surgery,2009.604-608.

[3]Sands BE,Anderson FH,Bernstein CN.Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease[J].New England Journal of Medicine,2004.876-885.

[4]Orlando A,Colombo E,Kohn A.Infliximab in the treatment of Crohn's disease:predictors of response in an Italian multicentrie open study[J].Digestive and Liver Disease,2005.577-583.

[5]D'Haens GR,Panaccione R,Higgins PD.The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn's and Colitis Organization:when to start,when to stop,which drug to choose,and how to predict response[J].American Journal of Gastroenterology,2011.199-212.

[6]Regueiro M,Mardini H.Treatment of perianal fistulizing Crohn's disease with infliximab alone or as an adjunct to exam under anesthesia with seton placement[J].Inflammatory Bowel Diseases,2003,(2):98-103.doi:10.1097/00054725-200303000-00003.

[7]Sciaudone G,Di Stazio C,Limongelli P.Treatment of complex perianal fistulas in Crohn disease:infliximab,surgery or combined approach[J].Canadian Journal of Surgery,2010.299-304.

[8]Gaertner WB,Decanini A,Mellgren A.Does infliximab infusion impact results of operative treatment for Crohn's perianal fistulas[J].Diseases of the Colon&Rectum,2007.1754-1760.

[9]Topstad DR,Panaccione R,Heine JA.Combined seton placement,infiiximab infusion,and maintenance immunosuppressives improve healing rate in fistulizing anorectal Crohn's disease:a single center experience[J].Diseases of the Colon&Rectum,2003.577-583.

[10]Clark M,Colombel JF,Feagan BC.American gastroenterological association consensus development conference of the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease,June 21-23,2006[J].Gastroenterology,2007.312-339.