高密度脂蛋白胆固醇与葡萄糖代谢临床研究新进展

高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平联系着动脉粥样硬化性心血管疾病的保护作用,过去十年研究表明:它可能还具有抗糖尿病保护作用。HDL将胆固醇从周围组织细胞转运到肝脏代谢清除,常被看作是HDL抗动脉粥样硬化最重要的生理作用,然而,HDL还表现出其他保护作用,包括抑制炎症、氧化应激和血栓形成等作用,实验和临床证据证实HDL还与葡萄糖代谢有密切联系,本文对HDL介导的葡萄糖在T2DM病理生理作用方面新出现的证据及基于HDL机制的药物在T2DM预防、管理方面的应用前景作一综述。

1 HDL与血糖控制之间存在的关联

1,1低水平HDL与T2DM的发病机制T2DM、胰岛素抵抗或葡萄糖耐量降低的病人相对于健康人群几乎都有意义的伴随着循环HDL水平降低[l]。血脂和脂蛋白的含量,包括低水平的HDL,被称为T?DM在糖尿病前期的个体发展预测因素。在“圣安东尼奥心血管疾病”这项研究中,糖尿病前期HDL平均比基线水平下降0.14mmol/L的患者比那些没有下降的患者发展成为T2DM的可能性显著增高。

在T2DM系统风险评估工具中,低血浆HDL水平有意义的增加了多风险模型的预测价值[3]。相当多证据表明低水平的HDL与受损血糖控制间存在-个双向关系,两者间形成一个自我持续发展的恶性循环。腹型肥胖损害了非酯化脂肪酸代谢,引起高甘油三酯血症、高胆固醇血症以及低HDL血症等血脂异常;通过脂质堆积和炎症机制,促进脂肪分解,引起血液中游离脂肪酸含量增加;血脂异常引起组织胰岛素抵抗;由于肝脏载脂蛋白(ApoA D转录下调,血循环中ApoA I和HDL清除增多,血浆HDL水平降低;HDL的糖基化还影响HDL功能,加剧了低水平HDL的影响;ApoA-I功能下降和低水平的HDL减少了胆固醇逆向转运,从而加重组织的胰岛素抵抗并损害胰岛β细胞的分泌功能;而胰岛素抵抗,血糖升高继发高胰岛素血症又会进一步加重脂代谢紊乱。

1.2 HDL和葡萄糖体内平衡HDL潜在调节胰岛素敏感性、胰岛素分泌及非胰岛素介导的葡萄糖摄取。越来越多的证据表明,HDL可通过如下多种途径调节糖代谢,影响体内葡萄糖平衡:(1)调节胰岛素分泌;(2)通过腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化(phosphorylated AMP-activated protein kinase,pAMPK)和活化等非胰岛素依赖途径增加骨骼肌或其他外周组织对葡萄糖的摄取[5];(3)通过对肌肉、肝脏、脂肪组织、巨噬细胞等组织和细胞的抗炎作用,改善外周胰岛素敏感性;(4)通过HDL直接信号转导通路作用于代谢组织和巨噬细胞,实现胆固醇的逆向转运和脂质清除,从而改善炎症。细胞内胆固醇增多会导致炎症和细胞功能障碍,通过对胆固醇的逆向转运可确保细胞内的胆固醇水平不上升,而HDL在胆固醇逆向转运过程中起到关键性作用,使机体内多余胆固醇从外周细胞移出并转运至肝脏进行转化和清除。

1.3胆固醇的累积、炎症与HDL的关系HDL水平降低,导致细胞内过量脂质累积,对细胞代谢产生不利影响。对于T2DM患者,由于脂质累积,包括胰腺β细胞、肝细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞和免疫细胞(含单核细胞和巨噬细胞)在内的多种类型细胞可能有助疾病进展。在几乎所有情况下,炎症和细胞因子产生的一个童要机制就是脂质累积,并进而影响细胞功能和代谢紊乱。其机制是胆固醇流出减少,脂质在细胞膜累积,引起炎症、内质网应激反应、巨噬细胞细胞因子释放增多和组织胰岛素抵抗。

1.4 HDL的抗炎作用HDL可通过胆固醇逆向转运和直接信号转导通路抑制炎症途径清除细胞内累积的胆固醇。多项研究表明HDL具有防止炎症基因转录和抑制炎症反应转录因子活性的作用。HDL对于免疫细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)、造血干细胞以及多能祖细胞中的抗炎作用已经明确。在异位脂肪沉积引起肥胖的情况下,肝脏、胰腺及肌肉等组织中出现了巨噬细胞浸润和局部炎症,因此,低水平的HDL在代谢紊乱综合征中可形成包括胰腺β细胞的许多类型细胞内脂质的累积和炎症,并影响胰岛素分泌量、组织对葡萄糖的摄取和胰岛素敏感性。

1.5β细胞功能和胰岛素分泌胰岛β细胞间的脂质失调已被证实是导致β细胞功能衰竭一个重要原因。β细胞中胆固醇的累积和清除障碍,导致胰岛的大小和数目减少,损伤了胰岛细胞分泌功能,引起胰岛素分泌量减少和葡萄糖耐量降低。试验证明通过给予他汀类药物减少β细胞胆固醇含量,胰岛素分泌缺陷可以得到很大程度缓解E9]。在高脂血症和T2DM病人中,通过HDL介导的β细胞内胆固醇清除,可以提高机体的胰岛素分泌调节能力。

此外,在β细胞内胆固醇的动态平衡和胰岛素分泌方面有确切证据表明ATP结合盒转运子A1(the ATP-binding cassctte transporters A1,ABCA1)和ATP结合盒转运子G1(the ATP binding cassette transporters G1,ABCG1)共同发挥关键性作用[11]。T2DM患者在急性输注重组HDL(rHDL)后血浆胰岛素水平上升,血糖降低。

HDL通过对脂质清除而独立影响胰岛素分泌,其起到了游离脂(通过ABCA1)、结合状态脂质(通过ABCGD及载脂蛋白ApoA I和Ap°AⅡ之间联系纽带的作用。临床研究发现ABCA1转运蛋白基因功能丧失突变的患者往往出现低水平的HDL和胰岛β细胞分泌功能受损[13]。HDL通过降低细胞内胆固醇提升β细胞胰岛素分泌调节能力。升高HDL的药物治疗因而可能会增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌,并可减少血糖波动及患糖尿病并发症的风险。此外,HDL介导的葡萄糖和胰岛素平衡的恢复通过保护β细胞可能阻止或推迟2型糖尿病后期胰岛素分泌的不足。

1.6外周胰岛素敏感性脂质堆积会引起细胞炎症,促进巨噬细胞浸润,进一步加重炎症反应。研究表明脂质诱导的来源于巨噬细胞或肌肉的细胞因子释放使得胰岛素信号传导通路受损。由巨噬细胞HDL转运不足引起具有致炎作用的脂质(胆固醇)的负荷加重,是最终导致动脉粥样硬化形成的基础。HDL可降低肌肉组织的胰岛素抵抗并通过脂质清除和/或抗炎作用发挥在糖代谢中的核心作用。在骨骼肌中HDL介导的胆固醇清除尤为重要,其占到了体内血浆葡萄糖代谢的绝大部分。HDL现已知是从骨骼肌细胞中清除胆固醇的,并能促进胆固醇从脂肪细胞和脂肪组织床中流出,从而减轻脂肪细胞炎症和胰岛素抵抗。

1.7非胰岛素依赖型葡萄糖摄取非胰岛素依赖型葡萄糖摄取占到了基础葡萄糖摄取的2/3。AMPK是葡萄糖摄取进人肌肉的一个重要的非胰岛素依赖调解物,其也是二甲双胍治疗糖尿病降血糖的作用机制。AMPK作为能量代谢调节因子,一旦被激活,可促进葡萄糖摄取和脂肪氧化。HDL可在血管内皮细胞、脂肪组织、骨骼肌和心肌细胞中激活AMPK,从而促进组织对葡萄糖的摄取;此外HDL通过结合到细胞表面膜转运蛋白ABCA1,增加细胞内钙水平,从而激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶(Calmodulin-dependent protein kinase kinase,CaMKK),调节AMPK的活性。HDL和AMPK的联系途径可解释T2DM患者在静脉滴注rHDL 30min后血糖水平快速降低的机制。

2基于升高HDL治疗的药物

HDL和葡萄糖代谢有密切联系。然而,目前没有专门针对HDL、其他脂质亚种和糖尿病危险因素的治疗方法。生活方式上有氧运动、戒烟、减肥和饮食控制等措施可增加HDL水平约⒛%,并通常伴随着血糖控制的改善。

提高HDL对于T2DM的预防及控制有着积极的意义。贝特类和烟酸类药物是目前临床上使用最有效提升HDL的药物。一项在T2DM患者中进行的ACCORD贝特类药物大样本试验表明;非诺贝特对HDL浓度及葡萄糖稳态的影响不大[15];而与之相反,苯扎贝特的临床研究显示该药对体内葡萄糖稳态具有积极影响。在一项在高脂血症伴有既往心肌梗死或稳定型心绞痛患者中进行的“苯扎贝特预防心梗”(The use of bezafibrate im tlle Bezafi-brate Infarction Prevention,BIP)访戈马佥笃专芗艮监Ξ泛R HDL水平增加16%,显著降低血糖水平,延迟了空腹血糖受损患者糖尿病发病时间。

BIP试验招募的糖尿病患者后续研究发现,相对于对照组,苯扎贝特能显薯改善β细胞功能和组织对胰岛素的敏感性。烟酸能提高HDL水平多达sO%,但对胰岛素敏感性有不利影响,其机制还不十分清楚。他汀类药物也可提高HDL浓度,但增加幅度较小,从过去几年文献结果的荟萃分析中得出他汀类药物对糖代谢有不利影响,其机制也还没有被阐明。在一项通过血脂水平管理旨在了解其在动脉粥样硬化事件影响(ILLUMINATE)的回顾性分析中得出体内HDL浓度的增加伴随着糖代谢的改善。这项试验对比了使用CETP抑制剂Torcetrapib联合应用阿托伐他汀与单独应用阿托伐他汀对主要心血管事件的影响。试验的回顾性分析显示在6661例参加试验的T2DM患者中,通过Torcetrapib治疗后HDL浓度有了近70%的增长,从而非常显著改善了血糖控制;治疗3个月后接受Torcetrapib联合阿托伐他汀钙组较单独应用阿托伐他汀组的平均血糖水平降低了0.34mmol/L,平均HbA1c降低了0.33%,平均血清胰岛素水平降低了11.7uU/mL,胰岛素抵抗水平指标HOMA IR指数平均降低了4,46,反映增强了糖尿病人的胰岛素敏感性,改善血糖控制并延缓了T2DM发病时间。除了传统降糖药物外,这种新型药物对血糖控制的效果有统计学显著意义(P<0.001)。

3应用前景及展望

HDL是体内胆固醇、磷脂及来源于包含巨噬细胞在内细胞蛋白质的载体,能够去除胆固醇和由于感染、炎症形成的细胞凋亡碎片,有助于调节巨噬细胞的炎性状态、增殖及进入组织的能力,这个过程是能量依赖型的,因此HDL促进葡萄糖摄取进人细胞与胆固醇的清除是相互联系在一起的。此外,HDL通过去除过量胆固醇和减轻细胞内炎症可改善细胞功能,尤其是细胞膜的功能,这个过程会增加葡萄糖摄取,促进胰岛素分泌,从而降低血糖水平,因此HDL通过脂质清除和直接信号转导通路能够影响体内葡萄糖代谢。高活性CETP抑制剂能明显提高HDL浓度水平,显著改善心脑血管疾病预后,目前被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病最有潜力的治疗药物之一,而至少有50%的动脉粥样硬化性心血管疾病患者出现葡萄糖代谢受损,而提高HDL水平药物将提供双重的血管和代谢保护,进一步研究开发这类药物将会有相当大的治疗价值。

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